免疫系統的分子識別機制和免疫調控的整合分析。
PRR-PAMP 的訊號傳導
TLR4-LPS 識別經由 MD-2（LPS 結合在 TLR4/MD-2 的疏水口袋中）→ 二聚化 → 兩條訊號路徑：(1) MyD88-dependent（MyD88 → IRAK1/4 → TRAF6 → TAK1 → NF-κB/AP-1 → pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-1β, IL-6）；(2) TRIF-dependent（TRIF → IRF3 → Type I interferon IFN-β → antiviral response）。cGAS-STING pathway：胞質 dsDNA → cGAS 合成 cGAMP → STING → TBK1 → IRF3 → IFN-β。此路徑不僅偵測病毒 DNA，也偵測腫瘤細胞的 chromosomal instability → 連結先天免疫和抗腫瘤免疫。STING agonists 在癌症免疫治療中進入臨床試驗。
T 細胞活化的雙訊號模型和免疫檢查點
Signal 1：TCR 辨認 MHC-peptide。Signal 2（共刺激）：CD28 結合 B7（CD80/86）→ 活化。CTLA-4 競爭性結合 B7 但傳遞抑制訊號 → T 細胞抑制。PD-1 結合 PD-L1 → SHP2 去磷酸化 TCR 下游訊號 → T 細胞耗竭（exhaustion）。腫瘤細胞上調 PD-L1 → 逃避免疫監視。
免疫檢查點抑制劑（ICI）：anti-CTLA-4（ipilimumab）+ anti-PD-1（nivolumab/pembrolizumab）→ 解除 T 細胞的「煞車」→ 抗腫瘤免疫。2018 年諾貝爾生理醫學獎（Allison & Honjo）。ICI 的 immune-related adverse events（irAE）：autoimmune thyroiditis、colitis、hepatitis、pneumonitis → 本質上是免疫系統「過度活化」的副作用。
Trained immunity：先天免疫也有「記憶」
Netea 等人（2011）發現 BCG 疫苗不只保護結核病，還能降低其他感染的死亡率。機制：BCG → monocyte/macrophage 的 epigenetic reprogramming（H3K4me3, H3K27ac 增加在 pro-inflammatory gene promoters）→ 代謝重編程（mTOR-HIF1α → aerobic glycolysis ↑）→ 對後續非特異性刺激產生增強的反應。Trained immunity 持續數月到數年（遠超先天免疫細胞的壽命 → 可能涉及骨髓幹細胞的 epigenetic 改變）。此概念挑戰了「先天免疫無記憶」的傳統教條。
腸道免疫與共生菌群
腸道含全身 >70% 的免疫細胞。Peyer's patches 中 M 細胞取樣腸腔抗原 → DC → Th17/Treg 分化。Segmented Filamentous Bacteria（SFB）誘導 Th17（IL-17 → 抗菌肽 → 黏膜防禦）。Bacteroides fragilis 的 PSA → TLR2 → Treg → IL-10（免疫耐受）。IgA class switching 在腸道 germinal center 和 lamina propria 進行 → sIgA 包被共生菌維持 mucosal homeostasis。
文獻參考：Iwasaki, A. & Medzhitov, R. (2015). Nat. Immunol., 16, 343-353. / Netea, M.G. et al. (2020). Science, 368, eaax0064.