先天免疫系統是宿主防禦的第一道主動性屏障，其核心在於胚系編碼（germline-encoded）的模式辨識受體（PRRs）如何感知微生物信號並啟動效應機制。
PRR 家族的分子生物學
Toll-like receptors（TLRs）是最早被發現的 PRR 家族。人類有 10 種 TLR（TLR1-10）：TLR1/2/4/5/6 位於細胞表面辨識細菌/真菌成分，TLR3/7/8/9 位於內體（endosome）辨識核酸。TLR 信號傳導透過 TIR domain 招募接合蛋白：
- MyD88-dependent pathway（除 TLR3 外的所有 TLR）：MyD88 → IRAK4 → IRAK1/2 → TRAF6 → TAK1 → IKK complex → NF-κB 活化，誘導促炎細胞激素（TNF-α, IL-1β, IL-6）
- TRIF-dependent pathway（TLR3 和 TLR4）：TRIF → TRAF3 → TBK1 → IRF3 → Type I IFN（IFN-α/β）誘導
TLR4 的 LPS 辨識需要 LBP → CD14 → MD-2/TLR4 的序貫傳遞。TLR4 是唯一同時使用 MyD88 和 TRIF 兩條路徑的 TLR。
其他 PRR 家族：
- NLRs（NOD-like receptors）：胞質內感知器。NOD1 辨識 γ-D-glutamyl-meso-DAP（革蘭氏陰性菌），NOD2 辨識 MDP（所有細菌的肽聚醣片段）。NLRP3 炎性體（inflammasome）偵測多種危險信號（ATP、尿酸結晶、鉀離子外流），活化 caspase-1 切割 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 為成熟形式，並誘發 gasdermin D 介導的細胞焦亡（pyroptosis）。
- RLRs（RIG-I-like receptors）：胞質內 RNA 感知器。RIG-I 辨識 5'-ppp dsRNA（負鏈 RNA 病毒），MDA5 辨識長 dsRNA（正鏈 RNA 病毒如小兒麻痺）。信號透過 MAVS 活化 IRF3/7 和 NF-κB。
- cGAS-STING 途徑：胞質 DNA 感知器。cGAS 結合 dsDNA 後催化合成 2'3'-cGAMP，活化 STING → TBK1 → IRF3 → Type I IFN。此途徑在抗病毒和抗腫瘤免疫中扮演關鍵角色，也參與自體免疫疾病（如 Aicardi-Goutières syndrome 和 STING-associated vasculopathy）。
補體系統的分子機制
三條活化途徑匯聚於 C3 轉化酶的形成：
- 古典途徑：C1q 結合抗體-抗原複合物 → C1r/C1s 活化 → C4b2a（C3 轉化酶）
- 凝集素途徑：MBL/ficolin 結合微生物表面甘露糖 → MASP-1/MASP-2 活化 → C4b2a
- 替代途徑：C3 自發性水解（tick-over）→ C3(H₂O)Bb → 在微生物表面放大（缺乏自身調節蛋白 Factor H, DAF, MCP）
C3b 的擴大沉積形成 C5 轉化酶 → C5b 啟動 MAC（C5b-C6-C7-C8-C9ₙ, n ≈ 10-16）組裝，在靶細胞膜上形成 ~10 nm 孔道導致滲透性溶解。
調節機制對防止自身損傷至關重要：自身細胞表達 CD46/CD55/CD59 等補體調節蛋白。陣發性夜間血紅素尿症（PNH）因 GPI 錨定蛋白合成缺陷（PIGA 基因突變），自身紅血球缺乏 CD55/CD59 保護，導致補體介導的溶血。Eculizumab（anti-C5 單抗）阻斷 MAC 形成，是 PNH 的標準治療。
先天免疫的「記憶」：Trained Immunity
傳統觀點認為只有適應性免疫具有記憶能力。然而 Netea 等人（2011）發現，單核球/巨噬細胞經 β-glucan 或 BCG 刺激後，對後續不同病原體的反應增強，持續數週至數月。此「訓練免疫」（trained immunity）的分子機制涉及表觀遺傳重編程（H3K4me3、H3K27Ac）和代謝轉換（glycolysis ↑, oxidative phosphorylation ↓）。Trained immunity 挑戰了先天/適應性免疫的嚴格二分法，也為 BCG 的非特異性保護效果提供了解釋。