免疫耐受是免疫學的核心主題，涉及發育、訊號、代謝、表觀遺傳多個層次。耐受破壞驅動超過 80 種自體免疫疾病（全球約 5-10% 人口受影響）。本條目整合中樞-週邊、主動-被動耐受機制的當代理解，以及其在自體免疫與腫瘤免疫治療中的轉譯應用。
中樞耐受的分子細節
胸腺髓質 mTEC 的 AIRE 誘導「promiscuous gene expression」——單一 mTEC 表達 1-3% 蛋白編碼基因組中的 TRA，整個 mTEC 群體覆蓋 >80% 自體蛋白組（Derbinski et al., 2001, Nat Immunol；Sansom et al., 2014, Genome Res）。AIRE 的分子機制涉及辨識未甲基化 H3K4（H3K4me0）、招募 BRD4 與 P-TEFb 釋放 paused RNA pol II、與 DNA damage-response proteins 互動。Fezf2 獨立調控部分 TRA，兩者互補（Takaba et al., 2015, Cell）。
除 AIRE/Fezf2 外，mTEC 亦展現「thymic mimetics」——mTEC 亞群表達組織譜系轉錄因子（如 tuft-like Pou2f3⁺、M cell-like Sox8⁺、neuroendocrine-like），假扮各種組織細胞呈現該組織的抗原組合（Bornstein et al., 2018, Nature）。這擴展了 TRA 呈現的深度。
thymocyte 與 TRA-MHC 的相遇機率極低（單一 TRA 於單一 mTEC 表達），但 DC cross-presentation、mTEC 搬運 TRA 至髓質 DC、thymocyte 與 mTEC/DC 的持續接觸共同確保足夠取樣。
Treg 的多重機制與穩定性
Treg 抑制機制涵蓋：
- CTLA-4 trans-endocytosis：Treg CTLA-4 將 APC 上的 B7 拉入 Treg 並降解，剝奪 B7 可用性（Qureshi et al., 2011, Science）
- IL-2 消耗：CD25 高親和力結合 IL-2，剝奪效應 T 的生長因子
- 可溶性抑制介質：IL-10、TGF-β、IL-35
- 代謝抑制：CD39/CD73 產生腺苷，抑制效應 T cAMP
- 顆粒酶 B 殺傷：直接消除自反應 T
- DC 修飾：Treg 降低 DC 表達 B7、MHC II
Treg 穩定性由 FoxP3 locus 的 CNS（conserved non-coding sequence）調控：CNS1（TGF-β 響應）誘導 pTreg；CNS2（低甲基化，持續表達）維持穩定性；CNS3（Cbfβ 依賴）起始 FoxP3 表達。CNS2 完全去甲基化（CpG 島的 Tet 介導）是穩定 Treg 的分子標記——tTreg 具 CNS2 完全去甲基化，iTreg 往往不穩定（Feng et al., 2014, Science）。
週邊耐受的多層次網絡
(1) Anergy：NFAT 單獨活化（無 CD28 → 無 AP-1）誘導 anergy 基因程序，包括 E3 泛素連接酶 GRAIL、Cbl-b、Itch，這些酶降解訊號分子使 T 對後續刺激無反應（Heissmeyer et al., 2004, Nat Immunol）。
(2) Exhaustion：慢性抗原暴露下 T 細胞進入 TOX-驅動的耗盡狀態，漸進失去效應功能，共表達 PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT（Khan et al., 2019, Nature）。這雖是耐受形式，也是腫瘤與慢性感染的障礙。
(3) Peripheral deletion：高劑量或慢性抗原 → AICD（Fas-FasL）。Fas/FasL 缺陷（ALPS）臨床表現為淋巴增殖、自體免疫血球減少、double-negative T 細胞累積（Fisher et al., 1995, Cell）。
(4) Immunoregulatory 分子：PD-1/PD-L1 軸為持續週邊耐受的核心。PD-1 上調於慢性刺激的 T，PD-L1 表達於週邊組織（尤其發炎時 IFN-γ 誘導），提供組織保護性煞車（Sharpe & Pauken, 2018, Nat Rev Immunol）。
微生物群與週邊耐受
腸道菌群驅動 pTreg 分化（Clostridia cluster IV/XIVa、SCFA）、iTreg 維持（butyrate HDAC 抑制）、oral tolerance（食物抗原）。無菌鼠 Treg 減少、自體免疫易感性增加。這開啟了「食物/菌叢-耐受」治療策略（如 peanut 早期接觸、FMT 於 IBD）。
耐受破壞的分子機制
(1) 分子擬態（molecular mimicry）：外來抗原與自身抗原的序列/結構相似性。經典例：A 組鏈球菌 M 蛋白與心肌 myosin → 風濕熱；疱疹病毒與髓鞘鹼性蛋白 → MS 假說。
(2) Bystander activation：急性感染的發炎環境非特異性活化自反應 T 細胞。
(3) Epitope spreading：初始對一個抗原的反應擴散至組織其他抗原。MS 的髓鞘蛋白多抗原累積反應即為例。
(4) Altered antigen presentation：感染誘導 MHC 呈現新的自身胜肽，打破 naive 耐受。
(5) Treg 失衡：Treg 數量或功能下降（IPEX、SLE、T1D 均見 Treg 異常）。
自體免疫的遺傳學
HLA 基因座為最強遺傳風險：HLA-DR3/DR4 heterozygote 最強 T1D 風險；HLA-B27 與強直性脊椎炎；HLA-DRB1 shared epitope 與 RA。非 HLA 風險包括 PTPN22（R620W 變體提升多種自體免疫風險）、CTLA-4、STAT4、IL2RA、IRF5、TNFAIP3 等。多數為共同變體，效應大小中等；少數罕見單基因疾病具大效應（AIRE、FoxP3、CTLA-4 haploinsufficiency）。
臨床應用：耐受誘導療法
(1) 口服耐受：誘導 pTreg 於腸道，用於食物過敏（LEAP trial 證實花生早期接觸降低過敏率，Du Toit et al., 2015, NEJM）。
(2) 抗 CD3 單抗（teplizumab）：短期治療延緩 T1D 發病（Herold et al., 2019, NEJM）——由 FDA 於 2022 批准。
(3) 低劑量 IL-2：選擇性擴增 Treg（高親和力 CD25），用於 GVHD、SLE。
(4) 多肽免疫治療：過敏原 SIT（specific immunotherapy）誘導 Treg、阻斷抗體。
(5) Treg 細胞治療：擴增多株或抗原特異性 Treg 用於器官移植、自體免疫。CAR-Treg 為新興方向。
(6) Tolerogenic DC：體外誘導耐受性 DC 輸注。
(7) APRIL/BAFF 阻斷（belimumab）：SLE。
癌症免疫治療的鏡像
腫瘤微環境模仿週邊耐受機制——PD-L1 上調、Treg 累積、代謝抑制、TGF-β 高濃度——阻止抗腫瘤免疫。Checkpoint inhibitor（anti-CTLA-4 ipilimumab、anti-PD-1 nivolumab/pembrolizumab、anti-PD-L1 atezolizumab）「鬆開煞車」對抗腫瘤，但不可避免產生 immune-related adverse events（irAEs），類似誘發的自體免疫（Postow et al., 2018, NEJM）。irAE 本身也驗證了這些分子維持耐受的生理角色。
孕期耐受：自然的耐受模型
胎盤的 immune-privileged 特性：(1) trophoblast 表達 HLA-G（非經典 MHC I，抑制 NK 與 T），(2) Treg 擴增（Paternal antigens-specific Treg 增加），(3) IDO 於 trophoblast 耗竭 tryptophan 抑制 T 細胞，(4) PD-L1 高表達，(5) galectin-1 誘導 Th2 偏斜。Treg 不足與先兆子癇、反覆流產相關（Sasaki et al., 2004, Mol Hum Reprod）。
爭議與前沿
(1) infectious tolerance：Treg 誘導 DC 產生更多 Treg，耐受「傳染」現象的分子基礎。(2) tissue-specific Treg：脂肪組織 VAT Treg、肌肉 Treg、皮膚 Treg 的組織特化。(3) 非典型耐受細胞：Bregs（IL-10⁺ B）、tolerogenic DC、myeloid-derived suppressor cells（MDSCs）。(4) autoantibody 的「protective」vs「pathogenic」兩面性（natural IgM）。(5) epigenetic 重編程（TET2、DNMT3A）在老化自體免疫傾向中的角色。