細胞治療已從利基市場（niche）進入主流腫瘤學和再生醫學的軌道，核心議題為降低成本、擴大可及性和管理長期安全性。
CAR-T 的演進
- 第一代 CAR：CD3ζ only → 持久力差。
- 第二代 CAR：CD3ζ + 一個共刺激域（4-1BB 或 CD28）→ Kymriah（4-1BB）、Yescarta（CD28）。
- 第三代 CAR：CD3ζ + 兩個共刺激域。
- 第四代/Armored CAR：分泌 IL-12、anti-PD-L1 scFv 或其他 payload 調節 TME。
- Logic-gated CAR：AND/OR/NOT gate 提升靶向精準度。如 SynNotch：第一個受體識別 Antigen A → 活化第二個 CAR 表達 → 只在同時表達 A 和 B 的細胞上殺傷。
CAR-T 以外的工程化細胞
- TCR-T：轉殖特異性 TCR，可靶向 intracellular antigen（HLA-restricted）。Adaptimmune 的 afamitresgene autoleucel（MAGE-A4 TCR-T）用於滑膜肉瘤。
- CAR-NK：iPSC-derived NK 細胞 + CAR → off-the-shelf 且 GvHD 風險極低。MD Anderson 的 cord blood-derived CAR-NK（CD19, Liu et al., 2020, NEJM）Phase I 完成。
- CAR-Macrophage：Klichinsky et al.（2020, Nat Biotechnol）以 adenovirus 遞送 CAR 到巨噬細胞，利用 phagocytosis 殺傷腫瘤 + 重塑 TME。Carisma Therapeutics 開發中。
iPSC-derived Cell Therapy 的臨床管線
- iPSC-RPE：RIKEN 的 AMD 試驗（Mandai et al., 2017, NEJM）——第一個 iPSC 臨床案例。
- iPSC-Dopaminergic neurons：BlueRock (bemdaneprocel) 和 RIKEN/CiRA 的 Parkinson's 試驗。
- iPSC-Cardiomyocytes：Heartseed 的 HS-001 用於缺血性心衰（Phase I/II in Japan, 2023）。
- iPSC-islet cells：Vertex 的 VX-880（ESC-derived）/ VX-264（encapsulated）用於 T1DM。
Manufacturing 4.0
- Automated closed systems：Miltenyi CliniMACS Prodigy、Lonza Cocoon 實現 GMP 級自動化製造。
- Continuous manufacturing：取代傳統 batch process，降低 vein-to-vein time。
- In vivo manufacturing：直接在體內 transduce 或 edit target cells（如 Umoja Biopharma 的 VivoVec），繞過 ex vivo 製造的所有瓶頸。
文獻：June CH et al. (2018) Science 359:1361-5 / Liu E et al. (2020) NEJM 382:545-53 / Mandai M et al. (2017) NEJM 376:1038-46 / Klichinsky M et al. (2020) Nat Biotechnol 38:947-53