藥物抗藥性是癌症致死的核心原因。McGranahan 和 Swanton（2017, Cell）提出的「TRACERx 架構」將抗藥性置於克隆演化和腫瘤內異質性（ITH）的脈絡中理解。
達爾文選擇 vs 治療誘導突變
抗藥性的起源有兩種非互斥模型：(1) 預存模型——抗藥克隆在治療前已以低頻存在，治療施加選擇壓力使其擴增（Luria-Delbrück fluctuation test 的癌症類比）。Bhang 等人（2015, Nature Medicine）利用條碼追蹤系統證明大部分 TKI 抗藥克隆是預存的。(2) 適應模型——治療本身誘導新突變或表觀遺傳改變。化療（尤其是鉑類和烷化劑）的致突變性可加速抗藥突變產生。
在實務上，兩者常共存：cfDNA 動態監測顯示部分抗藥克隆在治療早期就出現（預存），而部分在長期治療後才演化（適應）。
獲得性抗藥的分子藍圖
EGFR TKI 抗藥是研究最透徹的模型。第一/二代 TKI（gefitinib/erlotinib/afatinib）的抗藥機制：T790M（~50-60%）、MET 擴增（~5-10%）、HER2 擴增（~5%）、小細胞轉化（~5%）、PIK3CA 突變。第三代 osimertinib 的抗藥機制更多元：C797S（~15%）、MET 擴增（~15%）、HER2 擴增/突變、BRAF V600E、RAS/MAPK 活化、TP53/RB1 共缺失導致的 SCLC 轉化、組織學線性可塑性（Sequist et al., 2011, Science Translational Medicine; Oxnard et al., 2018, JAMA Oncology）。
BRCA 回覆突變和 PARPi 抗藥
PARP 抑制劑（olaparib、rucaparib、niraparib）的抗藥機制凸顯了修復通路恢復的核心角色：(1) BRCA1/2 回覆突變（reversion mutations）——框內插入/缺失恢復開讀框，產生功能性蛋白恢復 HR。Norquist 等人（2011, JCO）首先報導卵巢癌的 BRCA2 回覆突變。(2) 53BP1/RIF1/SHLD 失活——解除 53BP1 對 DNA 末端切除（end resection）的抑制，允許 BRCA1 缺失細胞以部分 HR 路徑修復。(3) ABCB1 上調增加 olaparib 外排。(4) PARP1 突變減少 PARP trapping。
非遺傳抗藥機制
越來越多證據指出表觀遺傳和轉錄可塑性在早期抗藥中的角色。Drug-tolerant persister cells（DTPs）是在藥物高濃度下存活的小群細胞，不依賴遺傳突變，而是透過：(1) 表觀遺傳重組——KDM5A（H3K4 去甲基酶）上調產生可逆的慢增殖狀態（Sharma et al., 2010, Cell）；(2) 脂肪酸氧化依賴——DTPs 從糖解切換至 FAO（Hangauer et al., 2017, Nature）；(3) 鐵死亡敏感性——DTPs 的 GPX4 依賴性增加，使其對 GPX4 抑制劑（RSL3）敏感。DTPs 提供了抗藥突變產生的「時間窗口」，成為抗藥演化的「跳板」。
腫瘤內異質性（ITH）與抗藥性
TRACERx 計畫（Jamal-Hanjani et al., 2017, NEJM）對 >800 例 NSCLC 的多區域定序揭示：(1) 約 75% 的驅動突變是克隆性的（全腫瘤共有），但亞克隆突變在不同區域高度異質；(2) 較高 ITH 與術後復發風險正相關；(3) 染色體不穩定（CIN）和全基因體倍增（WGD）加速 ITH。ITH 意味著單一切片可能無法代表全腫瘤，也意味著靶向單一驅動突變可能不足以消除所有亞克隆。
適應性治療（Adaptive Therapy）
Gatenby 實驗室（Zhang et al., 2017, Nature Communications）基於進化博弈論提出：傳統 MTD（最大耐受劑量）治療消滅敏感細胞，移除抗藥細胞的競爭壓力→抗藥克隆快速擴增。適應性治療以間歇性或劑量調整的方式維持敏感細胞群體，利用敏感/抗藥細胞間的「競爭排斥」延緩抗藥克隆的優勢擴增。前列腺癌 Phase II 試驗（Zhang et al., 2022, Nature Medicine）初步驗證此策略延長了無進展時間。
組合策略與序貫治療
(1) 上游 + 下游阻斷（BRAF + MEK 抑制劑在黑色素瘤中）減少旁路抗藥；(2) 靶向 + 化療（osimertinib + 化療在 FLAURA2 中改善 PFS）；(3) 靶向 + 免疫（lenvatinib + pembrolizumab 在子宮內膜癌中）；(4) 序貫治療——基於液態活檢即時偵測抗藥機制調整下一線治療。