藥物抗性（Drug Resistance）是由選擇壓力驅動的適應性演化現象，橫跨微生物學、腫瘤學和寄生蟲學多個領域。Jim O'Neill 主持的 AMR Review（2016）預估，若不採取行動，到 2050 年全球每年將有 1000 萬人死於抗微生物抗性感染，經濟損失達 100 兆美元。
分子機制的深度解析
以 β-內醯胺類抗性為例：β-內醯胺酶（BLs）按 Ambler 分類分為 A-D 四類。臨床上最令人擔憂的是 Extended-Spectrum β-Lactamases（ESBLs, Class A）和碳青黴烯酶（carbapenemases），特別是 KPC（Klebsiella pneumoniae carbapenemase）、NDM-1（New Delhi metallo-β-lactamase）和 OXA-48 型。NDM-1 由 Kumarasamy 等人（2010）首次在 Nature 報導，其編碼基因 blaNDM-1 位於可轉移質體上，並常與其他抗性基因共存於相同的基因盒（gene cassette）中，形成「多重抗性島」（multi-resistance island）。
外排泵系統是另一關鍵機制。以 RND（Resistance-Nodulation-Division）家族為例，大腸桿菌的 AcrAB-TolC 是一個三聯複合體，能排出多類化學結構不同的抗生素（Li et al., 2015）。Nikaido（2009）的研究揭示其底物識別具有極高的雜泛性（promiscuity），這使得單一外排泵即可賦予多重抗性表型。
抗性的演化動力學
Luria 和 Delbrück（1943）的經典波動測試（fluctuation test）首次證明細菌突變是自發的而非由環境誘導——抗性突變在抗生素暴露之前即已存在。然而，近年研究揭示了「壓力誘導突變」（stress-induced mutagenesis）的現象：SOS 反應中易錯 DNA 聚合酶（如 Pol IV, Pol V）的上調可提高突變率（Cirz et al., 2005），這在亞抑制濃度抗生素暴露下尤為顯著。
Weinreich 等人（2006）透過 β-內醯胺酶 TEM-1 到 TEM-15 的五個突變分析適應性地景（fitness landscape），發現在 120 種可能的突變路徑中，僅 18 條可持續提升適應度，揭示了抗性演化的路徑依賴性（path dependence）。
腫瘤抗藥性
癌症的抗藥性分為內在型（intrinsic）和後天型（acquired）。MDR1 基因（ABCB1）編碼的 P-gp 是經典的多重抗藥機制，但臨床上 P-gp 抑制劑的試驗（如 Tariquidar）多以失敗告終（Szakács et al., 2006），提示單靶點策略不足以克服腫瘤的抗性異質性。
近年，腫瘤抗藥性的理解已從細胞自主機制擴展到腫瘤微環境（TME）。Straussman 等人（2012）在 Science 發表的研究顯示，腫瘤相關纖維母細胞分泌的 HGF 可賦予 BRAF 突變黑色素瘤對 vemurafenib 的抗性。單細胞定序技術（scRNA-seq）揭示腫瘤內部的克隆異質性是後天抗藥性的根源——治療本身作為選擇壓力，驅動具有抗性特徵的亞克隆擴張（Dagogo-Jack & Shaw, 2018）。
對策與前沿
策略包括：聯合用藥以降低單一突變賦予完全抗性的概率（基於 Luria-Delbrück 模型的數學推導）；phage therapy 的復興（Schooley et al., 2017 在 UCSD 的成功案例）；抗毒力策略（anti-virulence）靶向致病因子而非生長必需功能以降低選擇壓力；以及 CRISPR-Cas 系統靶向切割抗性質體（Bikard et al., 2014）。