抗生素（Antibiotics）一詞最早由 Selman Waksman（1942）定義為「微生物產生的、在低濃度下能抑制或殺滅其他微生物的化學物質」。隨著半合成與全合成抗菌劑的發展，現代定義已擴展至包含所有具抗菌活性的化合物。
歷史脈絡與黃金時代
Alexander Fleming（1928）發現盤尼西林後，Howard Florey 與 Ernst Boris Chain（1940）成功量產並開啟抗生素的臨床應用，三人共獲 1945 年諾貝爾生理醫學獎。1940-1960 年代被稱為抗生素的「黃金時代」，多數主要抗生素類別在此時期被發現。然而自 1980 年代以來，新型抗生素的開發速率顯著下降，形成所謂的「發現空白期」（discovery void），而抗藥性菌株卻持續增加，造成嚴重的公衛危機。
作用機制的分子基礎
細胞壁合成抑制劑：β-lactam 類藥物（penicillins、cephalosporins、carbapenems）結合 penicillin-binding proteins（PBPs），抑制 transpeptidase 活性，阻斷 peptidoglycan 層中 D-Ala-D-Ala 的交聯反應。Glycopeptides（如 vancomycin）則直接結合 D-Ala-D-Ala 二肽末端，以空間阻障方式阻止轉肽反應。Walsh（2000）系統性闡述了細胞壁靶點的分子藥理學。
蛋白質合成抑制劑：Aminoglycosides 結合 30S 亞基 16S rRNA 的 A-site，導致 mRNA 密碼子誤讀（misreading）。Macrolides 結合 50S 亞基的 peptide exit tunnel，阻礙新生肽鏈延伸。Tetracyclines 阻止 aminoacyl-tRNA 進入 A-site。Chloramphenicol 抑制 peptidyl transferase 活性。Yonath（2005，後獲 2009 諾貝爾化學獎）利用核糖體結晶結構精確解析了這些抗生素的結合位點。
核酸合成抑制劑：Fluoroquinolones 抑制 DNA gyrase（Topoisomerase II）和 Topoisomerase IV，阻斷 DNA 超螺旋解旋與分離。Rifampicin 結合 RNA polymerase 的 β-subunit，阻止轉錄起始。Metronidazole 在厭氧環境被還原後產生自由基損傷 DNA。
葉酸代謝抑制劑：Sulfonamides 為 PABA 結構類似物，競爭性抑制 dihydropteroate synthase；Trimethoprim 抑制 dihydrofolate reductase（DHFR）。兩者合用（cotrimoxazole）產生序列性阻斷（sequential blockade），達到協同殺菌效果。
抗藥性機制可歸納為四大類（Blair et al., 2015）：(1) 酶促降解或修飾，如 extended-spectrum β-lactamases（ESBLs）和 carbapenemases（NDM-1、KPC）；(2) 靶位修飾，如 MRSA 中 mecA 基因編碼的 PBP2a 對 β-lactams 親和力極低；(3) 膜通透性降低，如 OprD porin 缺失導致 carbapenem 抗藥性；(4) 主動排出泵上調，如 RND 家族的 AcrAB-TolC 系統。
抗藥性基因透過可移動遺傳元件（MGEs）——包括 plasmids、transposons、integrons 和 insertion sequences——進行水平基因轉移（HGT），使抗藥性在不同菌種間快速傳播。O'Neill Report（2016）預估若不採取行動，至 2050 年抗藥性感染每年將導致全球 1000 萬人死亡，經濟損失達 100 兆美元。
藥動學與藥效學（PK/PD）優化
抗生素療效取決於 PK/PD 參數：(1) 濃度依賴型（concentration-dependent）藥物如 aminoglycosides 和 fluoroquinolones，關鍵指標為 Cmax/MIC 和 AUC/MIC；(2) 時間依賴型（time-dependent）藥物如 β-lactams，關鍵指標為 fT>MIC（游離藥物濃度超過 MIC 的時間百分比），通常需 >40-50% 給藥間隔。Craig（1998）的動物模型研究奠定了 PK/PD 導向劑量設計的基礎。
前沿策略
面對抗藥性危機，當前策略包括：抗菌管理計劃（antimicrobial stewardship）、噬菌體療法（phage therapy）復興、抗毒力策略（anti-virulence strategies）、抗菌胜肽（AMPs）開發、以及 CRISPR-Cas 系統靶向消除抗藥性質體（Bikard et al., 2014）。AI 輔助藥物發現（如 Stokes et al., 2020 利用深度學習發現 halicin）為突破發現空白期帶來新希望。