化學治療

化學治療從 1940 年代 Louis Goodman 與 Alfred Gilman 觀察二戰期間 nitrogen mustard 毒氣受害者淋巴系統萎縮 → 1946 年首次臨床試驗治淋巴瘤 → 經 Sidney Farber 1948 年 aminopterin 白血病緩解，確立了系統性化療典範。現代化療進入「精準化療 + 免疫/標靶整合」時代。

分子機制深度

Platinum 藥物（cisplatin、carboplatin、oxaliplatin）：

• 細胞內 aquation → 反應性 positive charge → 與 DNA N7-guanine、N7-adenine 形成 GpG intrastrand（~65%）、ApG（25%）、GG interstrand（5%）crosslinks、protein-DNA crosslinks
• 識別：HMG-box proteins（HMGB1）、NER 系統（ERCC1-XPF、XPA）
• Apoptosis 路徑：ATM/ATR → p53 → apoptosis；MAPK、JNK 參與
• 抗藥性：MRP2 排出、GSH conjugation（GST、GSTP1）、NER 增強（ERCC1 high）、p53 mutation、aldo-keto reductases
• Oxaliplatin 特性：DACH ligand 形成不同 DNA 加合物；NER 修復差；MMR 不辨識（故對 MSI-H 結腸癌仍活性 vs cisplatin/carboplatin 無效）
• 神經毒性：platinum 藥物累積於背根神經節；oxaliplatin 冷誘發急性神經病變（Nav 1.6 通道機制）

Anthracyclines（doxorubicin、daunorubicin、idarubicin、epirubicin）：

• 多機制：(1) Topo II 切割後穩定 "cleavable complex" → DSB；(2) DNA intercalation；(3) ROS 生成（quinone → semiquinone 循環）；(4) 組蛋白驅逐（Pang et al., 2013, Nat Commun）
• 心毒性機制：粒線體 topo IIβ 斷裂（Zhang et al., 2012, Nat Med）、ROS、鐵代謝；dexrazoxane（EDTA-like 鐵螯合）為 FDA 核准心保護劑
• 累積劑量限制：~450 mg/m² doxorubicin，EPI ~900 mg/m²

Taxanes：paclitaxel 與 β-tubulin 結合穩定微管（prevent depolymerization）→ mitotic arrest at spindle assembly checkpoint → mitotic catastrophe

• 抗藥性：β-tubulin III 高表達（TUBB3）、MDR1、微管相關蛋白改變
• nab-paclitaxel（albumin-bound，Abraxane）：避開 Cremophor EL 過敏、胰腺癌 MPACT trial 標準一線（+ gemcitabine）

Antimetabolites 分子機制：

• Methotrexate：DHFR → THF production 受阻 → dTMP 合成停止；folate cycle 整體中斷；rescue by leucovorin（folinic acid）
• 5-FU：2 種活性代謝物——FdUMP 共價抑制 TS（dUMP → dTMP 阻斷）、FUTP 掺入 RNA；leucovorin potentiation：穩定 TS-FdUMP-CH₂THF ternary complex
• Gemcitabine：dFdCTP 掺入 DNA（masked chain termination）+ dFdCDP 抑制 ribonucleotide reductase 耗竭 dNTP；需 dCK 磷酸化活化，hENT1 transporter 轉入（biomarker 研究）
• Capecitabine：oral 5-FU prodrug，腸/肝/腫瘤 TP 活化

新興機制與靶向化療

Antibody-Drug Conjugates（ADCs）：靶向遞送細胞毒藥物

• Trastuzumab emtansine (T-DM1)：HER2 + DM1（maytansinoid，抗微管）
• Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)：HER2 + deruxtecan（topo I 抑制劑，payload；bystander effect 有效對低表達 HER2）—— DESTINY-Breast04 革命性 HER2-low 乳癌（Modi et al., 2022, NEJM）
• Sacituzumab govitecan：TROP2 + SN-38（topo I）—三陰乳癌
• Enfortumab vedotin：Nectin-4 + MMAE（抗微管）—膀胱癌
• Polatuzumab vedotin：CD79b + MMAE—DLBCL

PARP 抑制劑（olaparib、rucaparib、niraparib、talazoparib）：合成致死概念

• BRCA1/2 或 HR 缺陷細胞對 PARP 抑制敏感（SSB 累積 → DSB → HR 缺陷下無法修復 → 死亡）
• SL 概念：Bryant 2005 Nature、Farmer 2005 Nature 首次證明
• 臨床應用：卵巢癌（SOLO-1/2 Moore 2018、Pujade-Lauraine 2017 NEJM）、乳癌 BRCA mut（OlympiAD Robson 2017 NEJM）、前列腺癌 HRR mut（olaparib PROfound）、胰腺癌 BRCA mut（POLO Golan 2019 NEJM）
• 抗藥性：BRCA 回復突變、53BP1-RIF1 loss 恢復 HR、drug efflux

DNA 損傷反應藥物：

• ATR 抑制：berzosertib、ceralasertib；ATM 失活、ALT+ 腫瘤合成致死
• WEE1 抑制：adavosertib
• CHK1 抑制：prexasertib
• DNA-PK 抑制：peposertib（臨床前）

化療-免疫協同效應

傳統化療被重新評價具免疫調節作用：

• Immunogenic cell death（ICD）：anthracyclines、oxaliplatin、radiation 誘發 → HMGB1、calreticulin 外顯、ATP 釋放 → DC 成熟 → T 細胞活化（Kroemer Galluzzi 實驗室系列研究）
• Lymphodepletion：cyclophosphamide 消除 Treg/MDSC → 增強 ICI 反應
• TME modulation：低劑量化療 "chemo-priming" + ICI
• 組合臨床試驗：KEYNOTE-189（NSCLC pembro + pemetrexed + platinum, Gandhi 2018 NEJM 生存翻倍）、KEYNOTE-522（TNBC 新輔助 pembro + chemo, Schmid 2022 NEJM）等 → chemoimmunotherapy 成為多癌種標準

化療精準化：biomarker 與藥物動力學個體化

• DPYD 變異：5-FU 嚴重毒性 genetic predisposition；歐洲 EMA 要求 DPYD 篩檢後給藥
• UGT1A1*28：irinotecan 嚴重毒性（*28/*28 SN-38 glucuronidation 減低）；FDA 標註劑量調整
• TPMT/NUDT15：硫嘌呤（6-MP、6-TG）毒性
• MSI-H：5-FU 基礎方案（如 FOLFOX）在 MSI-H II 期結腸癌不獲益（反向）→ 治療降階
• BRCA1/2、HRR mut：PARP 適應症；platinum 敏感性生物標記

TDM（therapeutic drug monitoring）：MTX、busulfan 高度個體差異，需 AUC 調整

毒性管理新進展

• Neutropenia：pegfilgrastim prophylaxis 標準；新型 G-CSF biosimilar
• Nausea/vomiting：NK1 + 5-HT3 + dexamethasone 三聯；olanzapine 加成（CINV trials）
• Anthracycline cardiotoxicity：LVEF 監測、dexrazoxane、liposomal doxorubicin（Doxil、Myocet）降低心毒
• Chemo-induced peripheral neuropathy（CIPN）：duloxetine 為唯一 ASCO 推薦；prevention 研究
• Chemo brain (cancer-related cognitive impairment)：neuroinflammation、GM inhibits hippocampal neurogenesis（Monje 實驗室研究）

抗藥性克服策略

• MDR reversal：第三代抑制劑（tariquidar、zosuquidar）臨床試驗 mixed
• RR 靶向重啟敏感性：PKMYT1、WEE1 抑制重啟 p53-null 細胞的 G2 arrest
• 合成致死篩選：全基因組 CRISPR 篩選鑑定新合成致死對
• Metabolic 敏化：glutamine 耗竭 + 化療、fasting mimicking diet

未來方向

(1) 奈米藥物遞送：lipid nanoparticles、antibody-coated、tumor-activated prodrug
(2) 腫瘤特異性 prodrug：低氧活化（TH-302 evofosfamide）、protease-activated、pH-sensitive
(3) Radioligand therapy 整合：Lu-177-PSMA（前列腺癌）、Lu-177-DOTATATE（NET）—— systemic radiation as "metabolic chemo"
(4) 個體化 polypharmacy：基於 WES/RNA-seq 的藥物組合預測
(5) Chemoimmunotherapy precision matching：了解不同化療對 TME、TIL、neoantigen 影響以優選組合