白血病是血液腫瘤學的核心，其研究歷程涵蓋了從染色體學到精準治療的整個現代腫瘤學發展。
AML 的基因體分類
2017 年 ELN（European LeukemiaNet）風險分層整合了細胞遺傳學和分子標記。2022 年 ELN 更新（Döhner et al., 2022, Blood）進一步細化：
- 有利風險：t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1、inv(16)/CBFB-MYH11、APL t(15;17)/PML-RARα、NPM1 突變（無 FLT3-ITD）、biallelic CEBPA 突變
- 不良風險：complex karyotype（≥3 個異常）、monosomal karyotype、TP53 突變、MECOM 重排、del(17p)、FLT3-ITD（高 allelic ratio）+ 無 NPM1
TP53 突變型 AML（~10% de novo AML, ~30% therapy-related AML）預後極差（mOS ~6 月），目前是臨床上最大的未滿足需求。Magrolimab（anti-CD47）+ azacitidine 在 TP53 突變 AML 中的 Phase Ib/II 初步結果令人鼓舞但 Phase III 未達預期。Menin 抑制劑（revumenib, AUGMENT-101, Issa et al., 2023, Nature）靶向 KMT2A（MLL）重排和 NPM1 突變 AML 中的 menin-MLL 交互作用，展現 >30% CR/CRh 率。
APL 的分化治療典範
APL（M3 型 AML）由 PML-RARα 融合蛋白驅動——RARα 融合部分招募 HDAC/NCoR 抑制複合體壓制分化基因。ATRA（全反式維甲酸）結合 RARα 配體結合域→PML-RARα 構型改變→NCoR 釋放→共活化子招募→早幼粒細胞分化。ATO（arsenic trioxide）透過結合 PML 的 RBCC 域促進 PML-RARα 泛素化和蛋白酶體降解。ATRA + ATO（Lo-Coco et al., 2013, NEJM）在低/中危 APL 中 CR 率 >95%、治癒率 ~95%，幾乎不需要化療——是「不用化療治癒白血病」的里程碑。
Venetoclax 改變 AML 治療格局
BCL-2 是 AML LSCs（leukemic stem cells）存活的關鍵依賴。Venetoclax（BCL-2 選擇性抑制劑）+ 低甲基化劑（azacitidine/decitabine）在不適合強化療的老年/unfit AML 中顯著改善 OS（mOS 14.7 vs 9.6 月, DiNardo et al., 2020, NEJM）。機制上，venetoclax 與 azacitidine 的協同作用透過降低 MCL-1 表達和抑制 OXPHOS 代謝。
CML 的精準治療里程碑
費城染色體 t(9;22)(q34;q11) 產生 BCR-ABL1 融合的組成性酪胺酸激酶，是 CML 的唯一驅動事件（Druker et al., 2001, NEJM）。TKI 治療演進：imatinib → dasatinib/nilotinib/bosutinib（2nd-gen, 對大部分抗藥突變有效）→ ponatinib（3rd-gen, 覆蓋 T315I gatekeeper）→ asciminib（別位 ABL1 抑制劑, 結合 myristoyl pocket, ASCEMBL Phase III, Réa et al., 2021, NEJM）。
TFR（Treatment-Free Remission）是 CML 治療的終極目標。EURO-SKI 和 STIM 試驗顯示，達到持續深度分子反應（DMR, MR4.5 ≥2 年）的患者中 ~40-60% 可以安全停藥而不復發。分子機制上，LSCs 可能不依賴 BCR-ABL1 存活（JAK2/STAT5、Wnt/β-catenin 通路），解釋了為何 TKI 無法完全消除 LSCs。
ALL 的免疫治療革命
兒童 ALL 是癌症治療最成功的故事之一——從 1960 年代的 0% 治癒率到目前的 >90%。成人 ALL 預後較差但正在改善。
B-ALL 的免疫治療選項：(1) Blinatumomab（CD19×CD3 BiTE），在 r/r B-ALL 中優於化療（Kantarjian et al., 2017, NEJM）；(2) Inotuzumab ozogamicin（anti-CD22 ADC），INO-VATE 中 CR 率 80.7% vs 29.4%（Kantarjian et al., 2016, NEJM）；(3) CD19 CAR-T（tisagenlecleucel, ELIANA, CR 率 81%, Maude et al., 2018, NEJM）。MRD 導向治療和免疫療法正在從 r/r 向前線推進。
CLL 的無化療時代
BTK 抑制劑（ibrutinib, RESONATE；acalabrutinib, ELEVATE-TN）和 BCL-2 抑制劑（venetoclax, CLL14）徹底改變了 CLL 治療。固定療程方案（venetoclax + obinutuzumab, 12 個月）提供了停藥的可能。TP53 突變/del(17p) CLL（~10%）不應接受化學免疫治療，BTK 或 BCL-2 抑制劑是首選。Non-covalent BTK 抑制劑 pirtobrutinib（BRUIN, Mato et al., 2021, NEJM）為 C481S 抗藥的 CLL 提供了新選項。