乳癌是分子分類導向精準治療的典範疾病，從 Perou 等人（2000, Nature）的基因表達譜分類到當代的 ADC 和免疫治療革命，治療格局在過去二十年經歷了深刻變革。
分子分型的基因體學基礎
PAM50 基因表達分類（Parker et al., 2009, JCO）定義了 Luminal A、Luminal B、HER2-enriched、Basal-like 和 Normal-like 五個 intrinsic subtypes。TCGA 綜合分析（2012, Nature）進一步整合突變、CNV、甲基化和蛋白質表達：(1) Luminal A——PIK3CA 突變（~45%）、低突變負荷、高 ER signaling；(2) Luminal B——PIK3CA 突變（~30%）+ TP53 突變（~30%）；(3) HER2-enriched——ERBB2 擴增 + PIK3CA（~40%）+ TP53（~75%）；(4) Basal-like——TP53（~80%）、BRCA1 pathway 缺陷（~20% 為 germline 或 somatic）、高 CNV 和突變負荷。
HR+ 乳癌的治療演進
內分泌治療是 HR+ 乳癌的基石。第三代 AI（letrozole、anastrozole、exemestane）在絕經後患者中優於 tamoxifen。CDK4/6 抑制劑的加入是近年最重要的突破——PALOMA-2（palbociclib + letrozole, mPFS 24.8 vs 14.5 月, Finn et al., 2016, NEJM）、MONALEESA-2（ribociclib + letrozole, OS 益處, Hortobagyi et al., 2022, NEJM）和 MONARCH 3（abemaciclib）確立了 CDK4/6i + AI 為 HR+/HER2- 轉移性一線標準。
內分泌抗藥機制：(1) ESR1 活化突變（D538G、Y537S, ~30% 轉移性 HR+）——配體不依賴的 ER 活化，可被 SERD（selective ER degrader, fulvestrant 或口服 SERD elacestrant）部分克服；(2) PIK3CA 活化突變→PI3K 抑制劑 alpelisib（SOLAR-1, André et al., 2019, NEJM）；(3) AKT1 E17K→capivasertib（CAPItello-291）。
HER2 標靶的典範演進
Trastuzumab 自 1998 年轉移性和 2005 年輔助治療核准以來改變了 HER2+ 乳癌預後。治療格局從單株抗體→雙重 HER2 阻斷（pertuzumab + trastuzumab, CLEOPATRA, Swain et al., 2015, NEJM, mOS 56.5 月）→TKI（lapatinib、tucatinib [HER2CLIMB, 腦轉移有效, Murthy et al., 2020, NEJM]）→ADC（T-DM1, EMILIA 二線；T-DXd, DESTINY-Breast03 二線優於 T-DM1）。
T-DXd 打破了 HER2 表達的傳統二元分類。DESTINY-Breast04（Modi et al., 2022, NEJM）證實 T-DXd 在 HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）轉移性乳癌中優於化療（mPFS 10.1 vs 5.4 月），開創了「HER2-low」治療分類。DESTINY-Breast06 進一步探索 HER2-ultralow（IHC >0 <1+）。
TNBC 的治療革命
TNBC（~15-20% 乳癌）是最具侵襲性的亞型。近年進展包括：
(1) 免疫治療：KEYNOTE-522（Schmid et al., 2022, NEJM）——pembrolizumab + 新輔助化療 → 手術 → 輔助 pembrolizumab 在早期 TNBC 中提高 pCR 率（64.8% vs 51.2%）和 EFS。PD-L1 CPS ≥10 在轉移性 TNBC 中是 pembrolizumab 的預測標記。
(2) ADC：Sacituzumab govitecan（Trop-2 靶向, SN-38 payload, ASCENT 試驗, Bardia et al., 2021, NEJM）在轉移性 TNBC 三線治療中 mPFS 5.6 vs 1.7 月。T-DXd 在 TNBC HER2-low 亞群中也有效。
(3) PARPi：Olaparib（OlympiAD, Robson et al., 2017, NEJM）和 talazoparib（EMBRACA）在 germline BRCA 突變的轉移性乳癌中優於化療。OlympiA 確立 olaparib 在高風險早期 BRCA 突變乳癌的輔助角色。
多基因風險評估
Oncotype DX（21-gene recurrence score）在 HR+/HER2-/LN- 早期乳癌中指導化療決策——TAILORx 試驗（Sparano et al., 2018, NEJM）證實 RS 11-25 的患者可安全免除化療。MammaPrint（70-gene, MINDACT）和 Prosigna（PAM50）提供互補的預後資訊。