β-氧化（β-Oxidation）是脂肪酸碳骨架在粒線體基質中經螺旋式四步反應被逐步氧化裂解的核心分解路徑。自 Franz Knoop（1904）的同位素追蹤實驗證實脂肪酸從 β-碳開始氧化降解以來，本路徑的酵素學、調控機制和臨床意義已被深入闡明。
脂肪酸活化與肉鹼穿梭的熱力學和調控
長鏈脂肪酸活化由 FATP/ACSL（long-chain acyl-CoA synthetase）催化：fatty acid + CoA + ATP → acyl-CoA + AMP + PPi。反應 ΔG°' ≈ +0.2 kJ/mol，但焦磷酸酶水解 PPi → 2Pi（ΔG°' ≈ -33.5 kJ/mol）使整體反應高度有利。ACSL 有五個 isoforms（ACSL1/3/4/5/6），在不同組織中表現並引導 acyl-CoA 進入不同代謝命運（氧化 vs. 酯化）。
CPT-I 有三個 isoforms：CPT-Ia（肝臟，Ki for malonyl-CoA ≈ 2.5 μM）、CPT-Ib（肌肉，Ki ≈ 0.03 μM）和 CPT-Ic（腦，功能不明）。malonyl-CoA 對 CPT-I 的抑制是脂肪酸合成與氧化之間的互斥開關——進食狀態下胰島素活化 ACC（acetyl-CoA carboxylase）產生 malonyl-CoA，抑制 CPT-I 阻止脂肪酸進入粒線體；禁食時升糖素/AMPK 磷酸化抑制 ACC，malonyl-CoA 下降，CPT-I 解除抑制，β-氧化啟動。
β-氧化酵素的組織與受質鏈長依賴性
粒線體 β-氧化酵素依受質鏈長分為三套系統：
- VLCAD（very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase，C14-C20）位於內膜
- MTP（mitochondrial trifunctional protein，α₄β₄ complex，包含 enoyl-CoA hydratase + 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase 在 α 亞基，thiolase 在 β 亞基）處理 C12-C16
- MCAD（C6-C12）和 SCAD（C4-C6）為可溶性基質酵素，搭配可溶性 thiolase 處理短中鏈
FADH₂ 的電子傳遞途徑為 acyl-CoA dehydrogenase → ETF（electron transfer flavoprotein）→ ETF-QO（ETF:ubiquinone oxidoreductase，含 [4Fe-4S] cluster 和 FAD）→ 泛醌池。ETF-QO 的缺陷導致 multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency（MADD / glutaric aciduria type II）。
不飽和與奇數碳脂肪酸的輔助路徑
cis-Δ³ 中間物由 enoyl-CoA isomerase（Δ³→Δ²）轉為 trans-Δ² 後繼續。cis-Δ⁴ 雙鍵（如 linoleoyl-CoA 的第二個雙鍵）經正常去飽和步驟產生 trans-Δ²,cis-Δ⁴-dienoyl-CoA，由 NADPH-dependent 2,4-dienoyl-CoA reductase 還原為 trans-Δ³-enoyl-CoA，再由異構酶處理。多元不飽和脂肪酸每跳過一個還原步驟少產生 1.5 ATP（少一個 FADH₂），且需要 NADPH 消耗。
奇數碳脂肪酸最後一輪產生 propionyl-CoA，經 propionyl-CoA carboxylase（biotin-dependent）→ D-methylmalonyl-CoA → L-methylmalonyl-CoA（epimerase）→ succinyl-CoA（methylmalonyl-CoA mutase，adenosylcobalamin / B₁₂-dependent）。B₁₂ 缺乏導致 methylmalonic aciduria 和神經病變。
過氧化體 β-氧化
VLCFA（>C22，如 C26:0）和支鏈脂肪酸（pristanic acid）在過氧化體中進行 β-氧化。過氧化體系統使用 ACOX（acyl-CoA oxidase）催化第一步去飽和，直接將電子傳給 O₂ 產生 H₂O₂（而非 FADH₂ → ETC），因此能量效率較低。Zellweger syndrome（peroxisome biogenesis disorders，PEX 基因突變）導致 VLCFA 堆積。X-linked adrenoleukodystrophy（ABCD1 轉運體缺陷）是最常見的過氧化體脂肪酸代謝障礙。
酮體生成的連結
在禁食或糖尿病酮酸中毒狀態下，肝臟 β-氧化產生的大量 acetyl-CoA 超過 TCA cycle 的處理能力（因 oxaloacetate 被抽調去糖質新生），多餘的 acetyl-CoA 經 HMG-CoA synthase → HMG-CoA lyase 路徑生成酮體（acetoacetate、β-hydroxybutyrate、acetone），輸出供腦和肌肉作為替代能源。