脂質代謝是生物能量學的核心主題之一，涉及三酸甘油酯（TAG）、脂肪酸、膽固醇、磷脂質和鞘脂質的合成與分解代謝，以及這些代謝途徑之間的調控網絡。理解脂質代謝需要整合酵素動力學、生物能學計算和激素信號傳導。
脂肪酸 β-氧化的分子機制
長鏈脂肪酸（>12C）進入粒線體需要肉鹼穿梭系統（carnitine shuttle）：(1) 外膜上的 acyl-CoA synthetase（ACS）消耗 2 ATP 等當量（ATP→AMP+PPi，焦磷酸酶水解 PPi 驅動反應不可逆）將脂肪酸活化為 acyl-CoA；(2) CPT-I（carnitine palmitoyltransferase I，位於外膜外側）將 acyl 基團轉移至肉鹼，形成 acyl-carnitine；(3) CACT（carnitine-acylcarnitine translocase）將 acyl-carnitine 轉入基質；(4) CPT-II（位於內膜內側）再生 acyl-CoA。CPT-I 是 β-氧化的限速步驟，受 malonyl-CoA 的 allosteric inhibition——這構成了脂肪酸合成與氧化之間的互斥調控，確保兩條途徑不會同時活躍（Randle cycle 的分子基礎之一）。
每輪 β-氧化包含四步反應：(1) FAD-dependent acyl-CoA dehydrogenase 脫氫形成 trans-Δ²-enoyl-CoA；(2) enoyl-CoA hydratase 加水；(3) NAD⁺-dependent β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase 脫氫；(4) thiolase 硫解釋出 acetyl-CoA。不同鏈長的脂肪酸由不同的酶處理：VLCAD（>14C）、MCAD（6-12C）、SCAD（4-6C）。MCAD 缺乏症是最常見的脂肪酸氧化先天代謝異常，發生率約 1/10,000，可導致低酮性低血糖和猝死。
奇數碳脂肪酸 β-氧化的最後一輪產生丙醯 CoA（propionyl-CoA），經 propionyl-CoA carboxylase（biotin-dependent）轉化為 D-methylmalonyl-CoA，再由 methylmalonyl-CoA racemase 異構為 L 型，最終由 methylmalonyl-CoA mutase（cobalamin/B₁₂-dependent）轉化為 succinyl-CoA 進入 TCA 循環。Vitamin B₁₂ 缺乏導致甲基丙二酸尿症（methylmalonic aciduria）。
不飽和脂肪酸的 β-氧化需要額外的異構酶（enoyl-CoA isomerase）和還原酶（2,4-dienoyl-CoA reductase），將 cis 雙鍵重排為可被標準 β-氧化酶處理的 trans 構型。
脂肪酸從頭合成（de novo lipogenesis）
合成發生在細胞質中。粒線體的 acetyl-CoA 無法直接穿越內膜，須透過 citrate shuttle：acetyl-CoA + OAA → citrate（citrate synthase），citrate 經三羧酸轉運蛋白出粒線體，在細胞質被 ATP-citrate lyase（ACL）裂解回 acetyl-CoA 和 OAA。OAA 由 malate dehydrogenase 還原為 malate，再由 malic enzyme 氧化脫羧為 pyruvate 並產生 NADPH。
ACC（acetyl-CoA carboxylase）是 committed step：catalyzes acetyl-CoA + CO₂ + ATP → malonyl-CoA。ACC 有兩種同工酶：ACC1（細胞質，供脂肪酸合成）和 ACC2（粒線體外膜，產生的 malonyl-CoA 抑制 CPT-I）。ACC 受磷酸化調控：AMPK phosphorylation（Ser79 on ACC1）→ inactivation（能量不足時停止合成），dephosphorylation by PP2A（insulin signaling）→ activation。Citrate 是 ACC 的正向異構調節劑，palmitoyl-CoA 是負向。
FAS（fatty acid synthase）在哺乳動物是一個 270 kDa 的多功能同源二聚體，包含 7 個催化域和 ACP（acyl carrier protein）域。合成棕櫚酸（16:0）需要：8 acetyl-CoA（1 起始 + 7 延伸 via malonyl-CoA）、14 NADPH、7 ATP（used by ACC）。
酮體代謝（Ketogenesis & Ketolysis）
酮體生成限於肝臟粒線體：2 acetyl-CoA → acetoacetyl-CoA（thiolase），+ acetyl-CoA → HMG-CoA（HMG-CoA synthase，限速酶），HMG-CoA lyase → acetoacetate + acetyl-CoA。Acetoacetate 可自發脫羧為 acetone 或被 β-hydroxybutyrate dehydrogenase 還原為 β-hydroxybutyrate。肝臟因缺乏 succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase（SCOT/thiophorase）而無法利用酮體——設計上確保酮體輸出給周邊組織。
調控整合
進食狀態：insulin ↑ → ACC dephosphorylation（activation）→ malonyl-CoA ↑ → CPT-I inhibition（β-oxidation ↓）+ FAS ↑ → lipogenesis ↑。同時 insulin 透過 SREBP-1c 上調 ACC、FAS、ACL 的基因轉錄。
禁食狀態：glucagon/epinephrine → cAMP → PKA → ACC phosphorylation（inactivation）→ malonyl-CoA ↓ → CPT-I derepression → β-oxidation ↑。同時 PKA 活化 hormone-sensitive lipase（HSL）促進脂肪組織 TAG 水解。PPARα 上調 β-oxidation 和 ketogenesis 的基因表現。
AMPK 是細胞能量感應器，當 AMP/ATP 比值升高時活化，磷酸化 ACC 和 HMGR（膽固醇合成限速酶），同時抑制脂肪酸和膽固醇合成，啟動分解代謝——是 metformin 和運動代謝效益的重要分子靶點。