SBDD 的現代發展融合了 AI、自由能計算和新型藥物模式。
分子對接的方法學
AutoDock, GOLD, Glide 是常用的對接軟體。對接分為兩步：(1) 構象搜索（genetic algorithm, Monte Carlo, exhaustive search）生成候選 binding poses；(2) 打分函數（scoring function）排名。打分函數分為 force-field-based（AMBER/CHARMM 能量）、empirical（Glide SP/XP 的擬合參數）和 knowledge-based（基於 PDB 統計的距離分布）。Cross-docking 和 enrichment factor 是評估對接方法精度的標準 benchmark。
FEP+ 在 lead optimization 中的應用
Schrödinger FEP+（free energy perturbation）以物理為基礎的方法預測化學修飾對結合親和力的影響（ΔΔG_bind），R² > 0.5, RMSE < 1 kcal/mol。在 Pfizer, Merck 等大藥廠的 lead optimization 項目中，FEP 已從「驗證工具」升級為「預測工具」——減少需要合成的化合物數量 2-5 倍。水分子的處理（WaterMap, SZMAP）對 FEP 精度至關重要。
AI-driven Drug Discovery
- 虛擬篩選：深度學習打分函數（如 GNINA, DeepDocking）提高了 virtual screening 的 enrichment
- 生成式化學（Generative Chemistry）：RNN, VAE, diffusion model 生成具有特定性質的新分子（如 REINVENT, DiffSBDD）
- Structure prediction + docking：AlphaFold 預測靶標結構→DiffDock 或 Uni-Mol 進行 blind docking→FEP 精化
PROTAC 和分子膠
Proteolysis-Targeting Chimeras（PROTACs）以雙功能分子同時結合靶標蛋白和 E3 ubiquitin ligase，誘導靶標的泛素化降解。ternary complex 的結構（靶標-PROTAC-E3 ligase）決定降解效率。Cryo-EM 解出了 BRD4-MZ1-VHL 三元複合體的結構（Gadd et al., 2017, Nat. Chem. Biol.），揭示了蛋白質-蛋白質交互作用（PPI）界面的重要性。分子膠（Molecular Glue, 如 thalidomide, lenalidomide）通過 cereblon-neosubstrate 界面的「induced proximity」降解靶標。
共價藥物的結構設計
Nirmatrelvir（Paxlovid）是以共價 warhead（nitrile → reversible covalent bond with Cys145）靶向 SARS-CoV-2 3CLpro 的成功案例。共價藥物的設計需要結構引導確保 warhead 與靶標 Cys/Lys 的最佳幾何取向（distance and angle）。Sotorasib（KRAS G12C 抑制劑，FDA 2021）是另一個里程碑。
文獻參考：Anderson, A.C. (2003). Chem. Biol., 10, 787-797. / Kuhn, B. et al. (2017). J. Med. Chem., 60, 2163-2168. / Ren, J. et al. (2022). J. Med. Chem., 65, 15691-15714.