虛擬篩選的前沿融合了 AI 方法學、化學空間探索和超大規模計算。
深度學習打分函數
傳統打分函數（empirical: Glide SP/XP; knowledge-based: PMF; physics-based: MM-GBSA）的準確度受限於參數化和構象採樣不足。深度學習打分函數（GNINA — CNN-based re-scoring; OnionNet; PafnuCy）以 PDBbind 等結構-親和力數據集訓練。問題：(1) 過擬合到 PDBbind 的化學空間；(2) pocket-specific memorization 而非真正的結合機制學習。CASF（Comparative Assessment of Scoring Functions）benchmark 顯示 DL scoring 在 ranking power 上改善有限。
Make-on-Demand Chemical Libraries
Enamine REAL（> 36 billion）、WuXi GalaXi（> 120 billion）——這些分子尚未合成但可在 2-4 週內按需合成。ultra-large VS 面臨的挑戰：(1) 計算成本（10¹⁰ docking ~10⁶ CPU-hours）；(2) 化學多樣性 vs 冗餘。解決方案：hierarchical VS（先 pharmacophore filter 再 docking）、reactant-based VS（Lyu et al., 2019, Nature 的 V-SYNTHES 方法——在虛擬合成的反應物空間搜索）。Lyu et al. 從 ZINC 的 1.38 億分子中以 docking 篩選 D4 dopamine receptor 的新化學型（chemotypes），命中率 30%。
Generative Models 和 de novo Design
VAE（Variational Autoencoder）、RNN 和 Diffusion Model（如 DiffSBDD, Schneuing et al., 2023）直接在靶標口袋的 3D 結構約束下生成新分子。REINVENT（Blaschke et al.）以 RL（Reinforcement Learning）最佳化 SMILES 生成器產出具有特定屬性（docking score, QED, SA score）的分子。Structure-conditioned generation（Pocket2Mol, TargetDiff）是最新方向。
Multi-target 和 Polypharmacology VS
系統藥理學（systems pharmacology）觀點認為許多疾病需要多靶標干預。以 proteome-wide docking（以同一分子對多個靶標對接）或 network pharmacology 框架進行 multi-target VS，識別具有有利的 selectivity profile 的分子。
文獻參考：Lyu, J. et al. (2019). Nature, 566, 224-229. / Gorgulla, C. et al. (2020). Nature, 580, 663-668. / Sadybekov, A.V. et al. (2022). Nature, 601, 452-459.