PPI 的結構生物學和藥物發現是當前結構生物學的重要前沿。
Interactome 的結構基因組學
PDB 中 PPI 的結構覆蓋率不斷提高，但仍遠低於 interactome 的已知規模。AlphaFold-Multimer（Evans et al., 2022）對二聚體的預測精度在同源互聚體上接近實驗精度（DockQ > 0.49），但對瞬態和構象依賴的交互作用預測較差。AF2Complex（Gao et al.）和 CombFold（Shor et al.）擴展到多亞基複合體。大規模預測如 Humphreys et al.（2021, Science）以 AF-Multimer 預測了酵母和人類 interactome 的 ~3000 個複合體結構。
Hot Spot 的計算預測
FTMap（Kozakov et al.）以溶劑探針分子的 global energy minimization 偵測蛋白質表面的 hot spot clusters——這些 clusters 與 alanine scanning 實驗的 hot spots 高度重疊。Robetta/Rosetta InterfaceAnalyzer 計算界面殘基的 ΔΔG_mut。machine learning（mCSM-PPI2, SKEMPI 2.0 database）提高了突變效應預測的精度。
Cryo-EM 在 PPI 的應用
大型 PPI 複合體（如 mediator complex, cohesin-CTCF, proteasome-ubiquitin conjugate）的 Cryo-EM 結構揭示了組裝和功能的分子細節。Cross-linking mass spectrometry（XL-MS）提供亞基間距離約束，與 Cryo-EM 互補。整合建模（IMP, HADDOCK）結合多種實驗數據（Cryo-EM density, XL-MS, SAXS, HDX-MS）建構 PPI 複合體的原子或近原子模型。
PPI 靶向藥物的突破
- Venetoclax（FDA 2016, CLL）：BCL-2 抑制劑，ABT-199 佔據 BCL-2 的 BH3 結合溝——SBDD 的 PPI 成功案例。共結晶結構指導了從 ABT-263（off-target BCL-XL）到 ABT-199（選擇性 BCL-2）的最佳化。
- Molecular glue degraders：Thalidomide 及其衍生物（Lenalidomide, Pomalidomide）改變 cereblon E3 ligase 的底物選擇性，招募 neosubstrate（如 IKZF1/3, CK1α）進入降解。結構基礎：neosubstrate 的 degron motif 與 cereblon-drug 表面形成 complementary PPI。
- Bispecific antibodies 和 T-cell engagers：Blinatumomab（BiTE）同時結合 CD19 和 CD3，橋接腫瘤細胞和 T 細胞。結構設計決定了兩個 Fab 的相對方向和距離。
文獻參考：Clackson, T. & Wells, J.A. (1995). Science, 267, 383-386. / Humphreys, I.R. et al. (2021). Science, 374, eabm4805. / Souers, A.J. et al. (2013). Nat. Med., 19, 202-208.