腫瘤標記的分子生物學基礎、臨床驗證層級與新興液態活檢技術。
傳統蛋白質腫瘤標記的分子特性
PSA（KLK3 基因產物）：kallikrein 家族的絲胺酸蛋白酶，由前列腺上皮分泌→精液中濃度 ~0.5-2 mg/mL，血中 ng/mL 水平。前列腺癌中基底膜破壞→PSA 直接進入血流→血中 PSA↑。Free PSA 比例：前列腺癌中 free PSA/total PSA 較低（<10%→癌症可能性高）因為癌細胞分泌的 PSA 較多與 ACT（α₁-antichymotrypsin）結合。4Kscore 和 PHI（Prostate Health Index = [-2]proPSA/free PSA × √total PSA）提升 PSA 灰色地帶（4-10 ng/mL）的診斷精準度。
AFP 的分子亞型
AFP 有三種糖基化亞型（lectin-binding patterns）：AFP-L1（非特異性，肝硬化和懷孕↑）、AFP-L2（yolk sac tumor 特有）、AFP-L3（肝細胞癌特有→core fucosylation by FUT8 酵素）。AFP-L3% ≥10% 高度提示 HCC（特異度 >90%）。GALAD score 整合 Gender、Age、AFP-L3、AFP、DCP（des-γ-carboxyl prothrombin）→HCC 偵測 AUC ~0.93，優於單一標記。
液態活檢（Liquid Biopsy）：新一代腫瘤標記
(1) ctDNA（circulating tumor DNA）：腫瘤細胞凋亡/壞死→釋放 DNA 片段（~150-200 bp）入血漿。應用：a) 即時 molecular profiling（如無法取得組織時的 EGFR mutation 偵測）b) 治療反應監測（ctDNA clearance→良好預後）c) 微小殘留疾病（MRD, minimal residual disease）偵測→術後 ctDNA 陽性者復發風險顯著↑（DYNAMIC trial in CRC）d) 早期偵測（multi-cancer early detection, MCED）→Galleri test（methylation-based，偵測 >50 種癌症，特異度 >99% 但靈敏度因癌種和分期而異）。
(2) CTCs（circulating tumor cells）：EpCAM-based capture（CellSearch®）→轉移性乳癌和前列腺癌的預後標記。CTC count ≥5/7.5 mL（乳癌）→不良預後。
(3) Exosomes/Extracellular vesicles：攜帶腫瘤特異性 mRNA、miRNA 和蛋白質→ExoDx Prostate IntelliScore（FDA breakthrough designation）→減少不必要的前列腺切片。
Companion Diagnostics 與 Tissue-Agnostic 標記
Companion diagnostic（CDx）：與特定藥物綁定的檢測→HER2 IHC/FISH（trastuzumab）、EGFR mutation（gefitinib/erlotinib/osimertinib）、ALK rearrangement（crizotinib/alectinib）、BRAF V600E（vemurafenib/dabrafenib）。Tissue-agnostic biomarkers：不限癌種的治療標記→(1) MSI-H/dMMR→pembrolizumab (2) NTRK fusion→larotrectinib/entrectinib (3) TMB ≥10 mut/Mb→pembrolizumab (4) RET fusion→selpercatinib。這代表精準醫學從「organ-based」走向「molecular-based」治療典範。
文獻參考：Cristiano, S. et al. (2019). Nature, 570, 385-389 (cfDNA fragmentome). / Klein, E.A. et al. (2021). Ann Oncol, 32, 1167-1177 (Galleri MCED).