肉芽腫（Granuloma）形成的分子免疫學、病原特異性差異與臨床轉譯。
Th1/Th17 軸與肉芽腫形成
肉芽腫形成是 type IV delayed-type hypersensitivity（DTH）的一種表現形式。流程：巨噬細胞吞噬持久抗原→經 MHC-II 呈現→naïve CD4⁺ T 活化→IL-12 驅動 Th1 分化→IFN-γ 為最關鍵的巨噬細胞活化因子→classical activation（M1）→增強殺菌能力（ROS/RNI↑）和轉化為類上皮細胞。TNF-α 在肉芽腫維持中至關重要：(1) 招募單核球 (2) 促進類上皮細胞聚集 (3) 維持肉芽腫結構完整性。anti-TNF 治療（infliximab、adalimumab）的主要風險即潛伏結核再活化——肉芽腫解體→結核桿菌釋放→播散性結核。IL-17（Th17）在早期肉芽腫形成中參與中性球招募和 antimicrobial peptide 產生。
結核性肉芽腫的微環境
M. tuberculosis 的致病策略：(1) 抑制 phagosome-lysosome fusion（lipoarabinomannan 阻斷 Ca²⁺ 訊號）(2) 在巨噬細胞內存活（cord factor/trehalose dimycolate 抑制 phagosome 酸化）。結核肉芽腫的缺氧中心：乾酪壞死區 pO₂ 極低→結核桿菌轉為 dormant state（DosR regulon 活化→非複製持久菌）。這解釋了潛伏感染（LTBI）可持續數十年，以及為何標準抗結核藥物（主要殺複製中的細菌）需長達 6 個月。Pyrazinamide 在酸性 pH 下最有效→特別針對肉芽腫壞死區的休眠菌。
類肉瘤病（Sarcoidosis）的免疫病理
病因不明的全身非乾酪性肉芽腫疾病。免疫特徵：局部 Th1/Th17 過度活化（肺泡灌洗液 CD4/CD8 ratio↑）但外周血 T 細胞呈 anergy（tuberculin skin test 常為陰性）。遺傳易感性：HLA-DRB1*0301（Löfgren syndrome 的好預後標記）和 BTNL2 多態性。臨床 pearl：90% 有肺門淋巴結腫大（bilateral hilar lymphadenopathy）；ACE（angiotensin-converting enzyme）和 1,25-(OH)₂D₃ 可升高（活化的巨噬細胞表達 1α-hydroxylase→extrarenal vitamin D activation→高血鈣）。非乾酪性肉芽腫中可見 Schaumann bodies（層狀鈣化體）和 asteroid bodies（星狀包涵體），但不具特異性。
肉芽腫作為治療標靶
Crohn disease 的肉芽腫：non-caseating，見於 ~60% 的切除標本但 biopsy 偵測率僅 15-36%。anti-TNF（infliximab）和 anti-IL-12/23（ustekinumab）有效控制肉芽腫性炎症。Foreign body granuloma：matrix metalloproteinases 在 giant cell formation 中扮演角色——MMP-9 促進巨噬細胞融合。Granulomatous vasculitis：GPA（肉芽腫性多血管炎，原 Wegener's）——ANCA-associated，c-ANCA/PR3 陽性→小血管壞死性血管炎+上下呼吸道肉芽腫+腎絲球腎炎。
文獻參考：Ramakrishnan, L. (2012). Nat Rev Immunol, 12, 352-366. / Crouser, E.D. et al. (2023). NEJM, 389, 1178-1190.