自體免疫病理的分子免疫學機制與精準治療。
AIRE 和中央耐受
Autoimmune Regulator（AIRE）基因在胸腺髓質上皮細胞（mTEC）中表達→驅動組織特異性抗原（如胰島素、甲狀腺球蛋白）在胸腺中異位表達→使發育中的 T 細胞「預覽」自體抗原→高親和力的自體反應性 T 細胞被負向選擇刪除。AIRE 突變→Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy（APECED/APS-1）：多內分泌腺自體免疫+慢性黏膜皮膚念珠菌感染。
Treg 和周邊耐受
FoxP3 是 Treg 的 master transcription factor。FoxP3 突變→IPEX syndrome（Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked）→嚴重多器官自體免疫。Treg 的抑制機制：(1) IL-10 和 TGF-β 分泌 (2) CTLA-4 競爭 B7→阻斷共刺激 (3) IL-2 消耗（高表達 CD25/IL-2Rα）(4) Granzyme/perforin 殺死效應 T 細胞。Checkpoint inhibitors（anti-CTLA-4 ipilimumab、anti-PD-1 nivolumab/pembrolizumab）的自體免疫副作用（immune-related adverse events, irAEs）本質上就是破壞周邊耐受的結果。
SLE 的分子發病機制
核心：凋亡細胞清除缺陷→核抗原（dsDNA、histones、snRNP）暴露→打破耐受。(1) DNase I 活性降低或 C1q 缺乏→凋亡碎片清除不足→二級壞死→DAMPs 釋放。(2) pDC（plasmacytoid dendritic cells）被核酸-immune complex 透過 TLR7（ssRNA）和 TLR9（CpG DNA）活化→大量分泌 type I IFN（IFN-α）→IFN signature（ISG 表達上調）是 SLE 活動性的分子標記。(3) B 細胞過度活化：BAFF/BLyS 過高→自體反應性 B 細胞存活→自體抗體產生。Belimumab（anti-BAFF）和 anifrolumab（anti-IFNAR1）是 FDA 核准的 SLE 生物製劑。
Lupus Nephritis 的病理分類
ISN/RPS 2003 分類：Class I（minimal mesangial）→II（mesangial proliferative）→III（focal proliferative, <50% glomeruli）→IV（diffuse proliferative, ≥50%→最嚴重最常見）→V（membranous）→VI（sclerotic, >90%）。Class III/IV 需積極免疫抑制：mycophenolate mofetil（MMF）或 cyclophosphamide 誘導→MMF 維持。Voclosporin（calcineurin inhibitor）+MMF 為新核准的組合（AURORA trial, Rovin et al., Lancet 2021）。
文獻參考：Tsokos, G.C. (2011). NEJM, 365, 2110-2121. / Rovin, B.H. et al. (2021). Lancet, 397, 2070-2080.