邊緣系統（Limbic System）的概念最早由 Paul Broca 在 1878 年描述為「le grand lobe limbique」，指大腦內側面圍繞胼胝體的皮質區域。後經 James Papez（1937）提出 Papez 迴路作為情緒的神經基礎，再由 Paul MacLean（1952）正式定義並整合為邊緣系統理論，將其嵌入「三重腦」（triune brain）的演化框架中。然而，現代神經科學對「邊緣系統」的範圍界定仍有爭議——部分學者（如 LeDoux, 2000）認為這一概念過於籠統且缺乏明確的解剖邊界，應以更精確的功能性神經迴路（functional circuits）來描述情緒與記憶的神經機制。
核心結構與功能迴路
Papez 迴路（記憶迴路）：海馬迴 → 穹窿（fornix）→ 乳頭體（mammillary bodies）→ 前視丘核（anterior thalamic nuclei）→ 扣帶迴 → 海馬旁迴（parahippocampal gyrus）→ 內嗅皮質（entorhinal cortex）→ 海馬迴。此迴路主要與陳述性記憶（declarative memory）的鞏固有關。乳頭體的損傷（如 Korsakoff 症候群中因酒精性硫胺素缺乏所致）會導致嚴重的順行性遺忘。
杏仁核迴路（情緒迴路）：杏仁核接收來自感覺皮質和視丘的多模態感覺輸入，經由基底外側核群（basolateral complex, BLA）進行情緒評估後，透過中央核（central nucleus, CeA）輸出至下視丘（驅動自主神經反應）、中腦導水管周圍灰質（PAG，驅動凍結行為）和藍斑核（locus coeruleus，釋放正腎上腺素提升警覺）。Joseph LeDoux 的經典研究揭示了恐懼制約（fear conditioning）中兩條平行路徑：快速但粗糙的「低路徑」（thalamo-amygdala pathway，約 12 ms）和慢但精確的「高路徑」（thalamo-cortico-amygdala pathway，約 30-40 ms）。恐懼消退（fear extinction）並非「刪除」原始恐懼記憶，而是前額葉內側皮質（mPFC）形成新的抑制性記憶，這一發現對 PTSD 的暴露療法有重要啟示。
獎賞迴路（Reward Circuit）：腹側被蓋區（VTA）的多巴胺神經元投射至伏隔核（nucleus accumbens, NAc）和前額葉皮質，構成中腦邊緣多巴胺系統（mesolimbic dopamine system）。Wolfram Schultz（1997）的電生理研究證實多巴胺神經元編碼的是「獎賞預測誤差」（reward prediction error）——當結果好於預期時放電增加，差於預期時放電減少，符合預期時不改變——這與計算神經科學中的 temporal difference learning 模型完美吻合，奠定了計算精神醫學（computational psychiatry）的基礎。
海馬迴的記憶機制
最經典的是 H.M. 病例（Henry Molaison, 1926-2008），Brenda Milner 的長期追蹤顯示雙側海馬迴切除後喪失形成新陳述性記憶的能力，但程序性記憶和促發效應（priming）保留，確立了多重記憶系統理論。
分子層面上，海馬迴的長期增益效應（LTP）是記憶形成的細胞機制。LTP 的誘發需要突觸後 NMDA 受體的活化（需要同時的突觸前麩胺酸釋放和突觸後去極化，實現 Hebb 法則），導致 Ca²⁺ 內流，啟動 CaMKII 和 PKC 等激酶級聯反應，最終透過 AMPA 受體的磷酸化（短期）和新 AMPA 受體的膜嵌入（長期）來增強突觸傳遞。晚期 LTP 還需要 CREB 依賴的基因轉錄和新蛋白質合成。
海馬迴的空間認知功能由 John O'Keefe 發現的「位置細胞」（place cells）和 May-Britt & Edvard Moser 發現的「網格細胞」（grid cells）所支持（2014 年諾貝爾獎）。近年研究發現這套系統不僅處理物理空間，也可能編碼抽象的「概念空間」（cognitive maps）。
杏仁核的精細功能分區
杏仁核並非功能均一的結構。BLA 是感覺資訊的整合中心；CeA 是主要的輸出站；皮質內側核群與嗅覺處理和社交行為有關。近年 optogenetics 研究（Tye et al., 2011）揭示 BLA 中存在功能相反的神經元亞群，分別編碼正向和負向價性（valence），挑戰了杏仁核＝恐懼的傳統觀點。
臨床轉譯
- PTSD：杏仁核過度活化 + mPFC 調控不足 + 海馬迴體積萎縮。恐懼消退障礙是核心病理機制。
- 重度憂鬱症（MDD）：扣帶迴膝下區（sgACC, BA25）代謝過度活化。Helen Mayberg 的研究顯示此區域是憂鬱迴路的集線器，DBS 靶向 BA25 的大型 RCT 結果不一致。
- 成癮：獎賞迴路多巴胺信號失調——Volkow（2004）的 PET 研究顯示成癮者紋狀體 D2 受體密度降低。
- 顳葉癲癇（TLE）：常源於海馬迴硬化（hippocampal sclerosis），特徵為苔蘚纖維出芽和顆粒細胞分散。
目前，以連結體學（connectomics）和功能性神經影像為基礎的研究正轉向以大規模腦網路動態來理解情緒與記憶。單細胞 RNA 定序和空間轉錄組學正在揭示邊緣系統各核團的分子異質性，為精準醫學介入提供新靶點。