突觸傳遞的精密分子機器是現代神經科學最深入研究的細胞過程之一。Südhof、Rothman、Schekman 因囊泡融合機制獲 2013 諾貝爾生醫獎，奠定當代理解基礎。
SNARE 蛋白與融合機制
SNARE 複合體：
- v-SNARE（囊泡側）：synaptobrevin/VAMP
- t-SNARE（靶膜側）：syntaxin、SNAP-25
三者形成四螺旋束（4-helical bundle），拉近囊泡與膜距離。Synaptotagmin 為 Ca²⁺ 感測器，結合 Ca²⁺ 後觸發融合的最後一步（快速融合）。NSF 和 α-SNAP 在融合後分解 SNARE 複合體準備下一輪。
肉毒桿菌素（BoNT）和破傷風毒素（TeNT）為金屬蛋白酶，特異性切割 SNARE 蛋白：
- BoNT/A,E：切 SNAP-25
- BoNT/B,D,F,G + TeNT：切 synaptobrevin
- BoNT/C：切 syntaxin
臨床應用：BoNT/A 用於肌張力障礙、痙攣、美容（Botox）；TeNT 致命因為它運送到 CNS 抑制抑制性中間神經元。
囊泡循環
Readily releasable pool（RRP，1%）、recycling pool（10-15%）、reserve pool（85%）。經 clathrin-mediated endocytosis 回收，新的研究發現也有 ultrafast endocytosis 路徑（~100 ms）。長期高頻刺激後可能耗盡 RRP 造成 short-term depression。Synapsin 蛋白將囊泡錨定於肌動蛋白網絡，CaMKII 磷酸化 synapsin 釋放囊泡到 RRP。
麩胺酸受體的功能差異
- AMPA-R：主要介導快速 EPSP，由 GluA1-4 亞單位組成，GluA2 含與否決定 Ca²⁺ 通透性
- NMDA-R：高 Ca²⁺ 通透但靜息時被 Mg²⁺ 阻塞，需要同時的突觸前麩胺酸 + 突觸後去極化才能開啟（巧合偵測器 coincidence detector），是 LTP 誘發的關鍵
- Kainate-R：突觸前調控釋放和突觸後 EPSP
- mGluR1-8：8 種代謝型亞型，影響神經可塑性和釋放機率
LTP 的細胞機制
高頻刺激 → 突觸後充分去極化驅出 NMDA-R 的 Mg²⁺ → Ca²⁺ 內流 → 啟動 CaMKII（autophosphorylation 持續活化）→ AMPA-R 磷酸化（增加單通道電導）+ 新 AMPA-R 膜插入（增加數量）。晚期 LTP（>3 hr）需要 CREB 依賴的基因轉錄和新蛋白合成，包括 PSD-95、Arc、BDNF。
LTD 與雙穩態突觸
低頻刺激誘發 LTD：較少 Ca²⁺ 內流活化 calcineurin（磷酸酶）反向去除 AMPA-R 磷酸化。LTP 與 LTD 的雙向可塑性提供記憶儲存的計算基礎。
樹突棘的結構可塑性
LTP 伴隨棘體積增大、actin polymerization、PSD 擴張。LTD 伴隨棘縮小。In vivo 雙光子顯像顯示學習任務後相關皮質區棘新生與重塑（Yang et al., Nature 2009）。
突觸黏附分子
Neurexins（突觸前）與 neuroligins（突觸後）跨突觸黏附，決定突觸特異性與興奮/抑制平衡。NRXN1 和 NLGN3/4 突變與自閉症關聯，是「synaptopathy」概念的代表。Cadherins、SynCAMs、LRRTMs 等其他黏附分子協同編碼突觸身份。
Tripartite synapse
當代理解突觸為三方結構：突觸前、突觸後 + astrocyte process。Astrocytes 包裹突觸，回收麩胺酸（透過 GLT-1/EAAT2，佔總清除 90%），釋放 gliotransmitters（D-serine 為 NMDA-R co-agonist）。星狀膠細胞功能異常涉及癲癇、阿茲海默症、ALS。
精神藥物的突觸靶點
- SSRI：抑制 SERT（5-HT 回收）
- Methylphenidate：抑制 DAT 和 NET
- Cocaine：阻斷 DAT、NET、SERT
- Benzodiazepines：增強 GABA-A 受體活性
- Ketamine：阻斷 NMDA-R，快速抗憂鬱
- Opioids：μ 受體（GPCR）抑制 cAMP 與電壓門控 Ca²⁺ 通道