成癮（Addiction）的神經生物學理解已從早期的「道德缺陷論」演進為「慢性復發性腦疾病模型」（Leshner, 1997; Volkow et al., 2016），儘管此框架仍有爭議（Lewis, 2017 提出的「學習模型」認為成癮是發展性重塑而非病態）。無論哪種觀點，獎賞迴路的神經可塑性變化是不爭的核心機制。
多巴胺信號的精細機制
VTA 多巴胺神經元的放電模式分為 tonic（低頻、持續性）和 phasic（高頻、爆發性）兩種。自然獎賞引起短暫 phasic 放電，對應 NAc 多巴胺的快速上升和回落。成癮物質透過不同機制放大此信號：(1) 古柯鹼阻斷 DAT（dopamine transporter）延長多巴胺停留時間；(2) 安非他命反轉 DAT 使多巴胺外排並抑制 VMAT2；(3) 鴉片類透過抑制 VTA 的 GABAergic 中間神經元而間接去抑制多巴胺神經元；(4) 酒精增強 GABA_A 和抑制 NMDA，同時透過內源性鴉片肽間接活化 VTA。
Schultz（1997）的電生理研究揭示多巴胺神經元編碼獎賞預測誤差（RPE）：δ = R − V（R 為實際獎賞，V 為預期價值）。成癮物質的藥理效應繞過正常的感覺-評估路徑，直接且持續地製造正向 RPE，驅動過度的 incentive salience 歸因（Robinson & Berridge, 1993 的「激勵顯著性理論」）。Robinson 和 Berridge 關鍵性地區分了 "liking"（享樂體驗，涉及 opioid 和 endocannabinoid 系統）和 "wanting"（動機驅力，涉及多巴胺），成癮的本質是 wanting 的病態增強而 liking 可能反而下降。
突觸可塑性與成癮記憶
單次古柯鹼暴露即可在 VTA 多巴胺神經元誘發類似 LTP 的可塑性——AMPA/NMDA 比值增加，GluA2-lacking AMPA 受體嵌入（Ungless et al., 2001）。在 NAc，反覆暴露導致：(1) 核心區（core）的 LTP 增強，介導習慣化的藥物尋求；(2) 殼區（shell）的 LTD 受損，削弱對自然獎賞的反應性。背側紋狀體的逐漸參與標誌著從目標導向行為到習慣行為的轉變（Everitt & Robbins, 2005），解釋了成癮行為的強迫性和自動化特質。
分子層面，反覆藥物暴露導致 NAc 中 ΔFosB（一種截短的 Fos 家族轉錄因子）持續累積。Eric Nestlé 的研究顯示 ΔFosB 是「分子開關」——它調控 CDK5、GluA2 和 dynorphin 等下游靶基因，使 NAc 處於長期的促獎賞狀態，半衰期長達數週至數月（Nestlé, 2001）。CREB 依賴的轉錄則介導耐受性和戒斷的不悅感（透過上調 dynorphin 和 κ-opioid 受體系統）。
Koob 的反獎賞模型
George Koob（2008）的「暗面」（dark side）理論強調成癮的驅動力從正增強（追求快樂）逐漸轉變為負增強（逃避不適）。慢性藥物使用導致：(1) 腦內獎賞系統下調——NAc DA 基線降低、D2R 密度下降（Volkow et al., 2004 的 PET 數據）；(2) 腦內壓力系統上調——杏仁核擴展區 CRH 和 dynorphin 增加、HPA 軸失調。戒斷時的焦慮和不悅驅動復發。
前額葉功能障礙
影像學一致顯示成癮者 dlPFC 和 vmPFC 的低代謝。Goldstein & Volkow（2011）的 iRISA 模型（Impaired Response Inhibition and Salience Attribution）整合了兩大缺陷：(1) 藥物相關線索的顯著性過度歸因（涉及 OFC 和 ventral striatum）；(2) 抑制控制受損（涉及 dlPFC 和 ACC）。這些皮質功能障礙部分是藥物造成的，但也可能是既有的脆弱性因素——Ersche et al.（2012）發現未成癮的成癮者兄弟姐妹同樣存在前額葉白質微結構異常。
治療靶點
- Naltrexone（μ-opioid 拮抗劑）減少酒精的主觀愉悅感。
- Buprenorphine（μ-opioid 部分致效劑）作為鴉片替代療法的基石。
- Varenicline（α4β2 nAChR 部分致效劑）用於戒菸。
- rTMS/tDCS 靶向 dlPFC 的初步臨床試驗顯示可減少渴望（但效果量仍有限）。
- 正在探索的前沿：CRISPR 靶向 DAT 表現、psilocybin 輔助心理治療（Johnson et al., 2014）、深腦刺激 NAc。