突觸可塑性（Synaptic Plasticity）是神經科學的核心概念，Santiago Ramón y Cajal 最早推測神經連接的可修飾性，Donald Hebb（1949）將其形式化為細胞組裝理論（cell assembly theory），Bliss 和 Lømo（1973）在兔海馬迴穿通路（perforant path）→齒狀迴通路中首次實驗記錄到 LTP，為 Hebb 假說提供了電生理證據。
NMDA 受體依賴的 LTP 分子機制
海馬迴 CA1 區 Schaffer 側支→CA1 錐體神經元突觸的 LTP 是研究最透徹的模型。其機制如下：
誘發：高頻刺激（如 100 Hz, 1 s）或 theta burst stimulation 使突觸後膜充分去極化，解除 NMDA 受體通道的 Mg²⁺ 阻斷（voltage-dependent block，Mayer et al., 1984）。NMDA 受體同時是配體門控和電壓門控的巧合偵測器（coincidence detector），實現了 Hebb 法則的分子邏輯。
表達——早期 LTP（E-LTP, 1-3 h）：Ca²⁺ 經 NMDA 受體和 VGCC 湧入，活化 CaMKII（autophosphorylation at T286 使其獲得 Ca²⁺ 非依賴的持續活性）。CaMKII 磷酸化 GluA1（S831）增強 AMPA 受體電導，同時促進 GluA1-containing AMPA 受體從胞內小泡經 exocytosis 嵌入 PSD（Malinow & Malenka, 2002）。PKC 和 PKA 也參與調控。
維持——晚期 LTP（L-LTP, >3 h）：需要 CREB 依賴的基因轉錄和新蛋白質合成。PKA → MAPK/ERK → CREB-P → BDNF、Arc 等即早基因表達。Eric Kandel 在 Aplysia 的研究（2000 年諾貝爾獎）揭示了記憶鞏固需要 CREB 的保守機制。突觸標記假說（synaptic tagging and capture, Frey & Morris, 1997）解決了「細胞核產生的蛋白質如何只增強被刺激過的突觸」的問題——活化的突觸設置「標記」，捕獲全細胞性合成的可塑性相關蛋白質（PRPs）。
結構重塑：LTP 伴隨樹突棘（dendritic spine）的形態變化——棘體積增大、棘頸縮短，由 Rho GTPases（RhoA, Rac1, Cdc42）調控的 actin cytoskeleton 重組所驅動（Matsuzaki et al., 2004）。穩定的棘增大需要 PSD-95 的逐步累積。
LTD 機制
低頻刺激（1 Hz, 15 min）誘發 NMDA 受體依賴的 LTD：低量 Ca²⁺ 內流優先活化 calcineurin（PP2B）和 PP1，去磷酸化 GluA1（S845）促進 AMPA 受體內吞。小腦的 LTD 則是 mGluR1 依賴——平行纖維和攀爬纖維同步活化產生的 PKC 活性驅動 GluA2 內吞，是運動學習的細胞基礎（Ito, 2001）。
STDP 與計算意義
Markram 等人（1997）在皮質神經元中發現 STDP：突觸前先於突觸後放電（Δt = +10 ms 內）→ LTP；突觸後先於突觸前（Δt = -10 ms 內）→ LTD。STDP 的時間窗口由 NMDA 受體的 Ca²⁺ 通透動力學和內源性大麻素逆行信號決定。計算上，STDP 實現了因果性學習（causal learning），與 Bayesian inference 和 predictive coding 框架相容。
恆態可塑性
Turrigiano（1998）發現的突觸縮放（synaptic scaling）是主要的恆態機制：當神經元整體活性降低時，所有突觸的 AMPA 受體均勻上調（upscaling）；活性過高時均勻下調（downscaling）。分子機制涉及 TNFα（上調）和 Arc（下調 AMPA 受體表面表現）。此機制確保 Hebbian 可塑性不會導致網路不穩定。
病理學連結
Aβ 寡聚體阻斷 LTP 並促進 LTD（Shankar et al., 2008），可能透過活化 mGluR5 和 calcineurin 路徑。突觸喪失是阿茲海默症認知衰退的最強病理預測因子（Terry et al., 1991），甚至強於神經纖維纏結或斑塊。Fragile X 症候群（FMR1 突變）中，FMRP 缺失導致 mGluR-LTD 過度，成為 mGluR5 拮抗劑治療策略的理論基礎（Bear et al., 2004 的 mGluR 理論）。