DNA 的結構解析是分子生物學的起源事件。Watson & Crick（1953, Nature）的經典論文僅一頁，卻改變了整個生命科學的走向。他們的模型整合了三條關鍵線索：Chargaff 的鹼基等量規則（A=T, G=C）、Franklin & Wilkins 的 X 射線繞射數據（Photo 51 顯示 helical symmetry 和 3.4 Å 的 layer spacing），以及 Pauling 的螺旋結構經驗。
DNA 的多型態
DNA 並非只有 B-form 一種構象：
- A-form：去水條件下形成，螺旋較寬（直徑 2.3 nm）、較短，每圈 11 bp，鹼基對傾斜約 20°。RNA 雙股和 DNA-RNA 雜合體採 A-form。
- Z-form：左旋雙螺旋（Rich & Kim, 1978），出現在交替嘌呤-嘧啶序列（如 (CG)n）。Zα domain 蛋白（如 ADAR1）可識別 Z-DNA，與先天免疫信號通路和基因調控相關。活細胞中的 Z-DNA 形成受超螺旋張力和甲基化狀態調控。
非典型 DNA 結構
- G-quadruplex（G4）：富含鳥嘌呤的序列可形成由 Hoogsteen 氫鍵穩定的四鏈結構。人類基因組中約有 716,000 個潛在 G4 位點（Chambers et al., 2015, Nature Biotechnology），集中於啟動子、5' UTR 和端粒。G4 穩定劑（如 pyridostatin、BRACO-19）可抑制端粒酶和致癌基因轉錄，是抗癌藥物開發的靶點。
- Cruciform / Holliday junction：回文序列可形成十字形結構，Holliday junction 是同源重組的中間體。
- Triplex DNA（H-DNA）：第三條鏈經 Hoogsteen 或 reverse Hoogsteen 氫鍵嵌入大溝，可阻斷轉錄。
拓撲學與超螺旋
環狀 DNA（如細菌染色體和質體）的拓撲性質由 linking number（Lk = Tw + Wr）描述。DNA gyrase（Type II topoisomerase）引入負超螺旋促進複製和轉錄，是氟喹諾酮類抗生素的靶點。Topoisomerase I 透過暫時切斷一條鏈來釋放扭轉張力。Topoisomerase 抑制劑（camptothecin 靶向 Topo I；etoposide 靶向 Topo II）透過穩定 covalent cleavage complex 導致 DNA 雙股斷裂，是重要的抗癌藥物。
表觀遺傳修飾
DNA 的化學修飾不改變序列但影響基因表現。5-甲基胞嘧啶（5mC）由 DNA 甲基轉移酶（DNMT1/3A/3B）催化，是基因沉默的標記。TET 酶將 5mC 氧化為 5hmC/5fC/5caC，參與主動去甲基化。6-甲基腺嘌呤（6mA）近年在真核生物中被發現，功能尚在釐清。單細胞全基因組甲基化定序（如 scBS-seq）正揭示發育過程中表觀遺傳異質性的全貌。