致癌基因的系統性研究構成了現代分子腫瘤學的基石，從 1970 年代的逆轉錄病毒學到當代的泛癌基因體學（TCGA、ICGC），致癌基因的概念經歷了從單一驅動子到網路驅動子的典範轉移。
RAS 家族：最常見的人類致癌基因
KRAS、NRAS、HRAS 三個同族基因編碼小型 GTPase，是受體酪胺酸激酶（RTK）到 MAPK 和 PI3K 通路的核心節點。KRAS 突變出現在約 90% 胰臟癌、45% 大腸癌和 30% 非小細胞肺癌（NSCLC）中。經典突變發生在 G12、G13 和 Q61 位點，破壞 GTP 水解所需的構型，使 RAS 持續結合 GTP（活化態）。
長期以來 KRAS 被視為「不可成藥」（undruggable）靶點，因為蛋白表面缺乏明顯的藥物結合口袋。突破來自 Shokat 實驗室（Ostrem et al., 2013, Nature）發現 G12C 突變產生一個新的半胱胺酸殘基，可被共價小分子鎖定於不活化的 GDP 結合態。這導致 sotorasib（AMG510）和 adagrasib（MRTX849）於 2021-2022 年獲 FDA 核准用於 KRAS G12C NSCLC（CodeBreaK 100, Skoulidis et al., 2021, NEJM）。近期針對 G12D（胰臟癌最常見突變）的 MRTX1133 和泛 KRAS 抑制劑 RMC-6236 進入臨床試驗。
MYC：主轉錄因子型致癌基因
c-MYC 是 bHLH-Zip 轉錄因子，與 MAX 二聚化結合 E-box 序列，驅動約 15% 基因組基因的轉錄，包括核糖體生合成、細胞週期進入（Cyclin D、E2F）和代謝重組。MYC 在約 70% 人類癌症中表達失調，機制包含：擴增（神經母細胞瘤的 MYCN）、染色體易位（Burkitt 淋巴瘤的 t(8;14) 將 MYC 置於 IgH 增強子下）、上游通路（Wnt/β-catenin、Notch）的活化。
MYC 本身難以直接抑制，因此策略轉向「合成致死」。BET 抑制劑（JQ1, Filippakopoulos et al., 2010, Nature）透過阻斷 BRD4 對超級增強子的招募，選擇性下調 MYC 轉錄。Omomyc（Soucek 實驗室）是顯性負向 MYC 變體，破壞 MYC-MAX 二聚化，目前以 OMO-103 進入臨床（Beaulieu et al., 2019, Science Translational Medicine）。
受體酪胺酸激酶（RTK）致癌基因
- EGFR：NSCLC 中的活化突變（exon 19 deletion、L858R）使激酶域二聚化不需配體。第三代 TKI osimertinib 克服 T790M 抗藥突變，在 FLAURA 試驗中成為一線標準（Soria et al., 2018, NEJM）。
- HER2 (ERBB2)：20% 乳癌中基因擴增，trastuzumab（單株抗體）、pertuzumab 和抗體藥物共軛體 T-DXd（trastuzumab deruxtecan, DESTINY-Breast04, Modi et al., 2022, NEJM）重塑 HER2 陽性和 HER2-low 乳癌治療。
- ALK：NSCLC 中 EML4-ALK 融合驅動 3-7% 病例。Crizotinib、alectinib、lorlatinib 三代 ALK-TKI 展現藥物演化對抗性突變的典範。
BCR-ABL 與標靶治療的典範
費城染色體 t(9;22)(q34;q11) 產生 BCR-ABL 融合蛋白，具有組成性酪胺酸激酶活性，是 CML 的驅動事件。Imatinib（Gleevec）的開發（Druker et al., 2001, NEJM）將 CML 從致命疾病轉為慢性病，10 年存活率從 <20% 提升至 >85%，確立「一個突變、一個靶點、一個藥物」的精準腫瘤學典範。抗藥性 T315I 突變由第三代 TKI ponatinib 和 asciminib（別位調節劑）克服。
泛癌基因體學視野
TCGA 計畫（The Cancer Genome Atlas, 2006-2018）對 33 種癌型共 >11,000 名病人的外顯子組、轉錄組和甲基化組定序，發現平均每個腫瘤帶有 4-5 個驅動突變（Bailey et al., 2018, Cell）。僅約 300 個基因達「驅動基因」（driver gene）標準，其中致癌基因占一半。令人意外的是，大部分癌症的驅動基因並不多——「長尾效應」意味著許多低頻突變可能具功能性，這推動了機器學習驅動基因預測（如 OncodriveFML、2020Plus）的發展。
臨床轉譯與挑戰
致癌基因研究催生了約 90 種 FDA 核准的標靶藥物，但抗藥性幾乎必然出現（見下文 drug-resistance）。當前前沿包括：(1) KRAS 泛抑制劑開發，(2) 蛋白降解劑（PROTAC）將難成藥靶點變為可降解，(3) 合成致死策略利用致癌基因相依性（oncogene addiction）概念鎖定癌細胞專屬弱點，(4) 腫瘤異質性驅動的動態治療（adaptive therapy）。