內質網壓力與未摺疊蛋白反應（UPR）是蛋白質恆定網路（proteostasis network）的核心適應機制。Peter Walter（IRE1-XBP1 的發現者）和 Kazutoshi Mori（ATF6 路徑和 ERSE 元件的發現者）奠定了 UPR 的分子框架（2014 年 Lasker 獎）。UPR 的三臂結構在後生動物中演化出精緻的命運決策邏輯：短暫壓力 → 適應存活；長期壓力 → 凋亡。
IRE1α 的多功能信號平台
IRE1α 的 ER 腔域偵測未摺疊蛋白（直接結合模型 vs. BiP 競爭模型——可能兩者共存）→ 同型二聚化 → 反式自磷酸化 → 胞質 RNase 域活化。低度寡聚時 IRE1α 精準剪接 XBP1u mRNA 的 26 nt 內含子形成 XBP1s；高度寡聚時 RNase 活性降低特異性，執行 RIDD 廣泛降解 ER 定位的 mRNA——RIDD 是雙刃劍，短期減負擔，長期則因降解關鍵蛋白的 mRNA 而促凋亡。IRE1α 的胞質域也作為蛋白質交互作用平台（UPRosome），招募 TRAF2 → ASK1 → JNK 促凋亡信號。
PERK-eIF2α-ATF4 的整合壓力反應（ISR）
eIF2α 的 Ser51 是四種 eIF2α 激酶的共同磷酸化位點：PERK（ER 壓力）、GCN2（胺基酸缺乏）、HRI（血紅素缺乏）、PKR（病毒 dsRNA）。磷酸化 eIF2α 阻斷 eIF2B 的 GDP-GTP 交換，全面翻譯抑制 ~90%，但含上游開放閱讀框（uORF）的 ATF4 mRNA 反而在低 eIF2-GTP 條件下增加主 ORF 翻譯——這種 uORF 介導的翻譯上調是 ISR 的精巧邏輯。ATF4 啟動適應基因（ASNS、xCT、autophagy genes），但持續活化誘導 CHOP → GADD34（PP1 調節亞基，去磷酸化 eIF2α 恢復翻譯）形成負反饋，同時 CHOP 上調 ERO1α 增加 ER 氧化壓力形成正反饋促凋亡。
ER 品質控制與 ERAD 的分子機制
蛋白質在 ER 中的摺疊受 calnexin/calreticulin 循環（CNX/CRT cycle）監控：N-linked 醣基的 glucose trimming 由 glucosidase I/II 執行，UGGT（UDP-glucose:glycoprotein glucosyltransferase）作為摺疊感測器——只有未正確摺疊的蛋白才被 UGGT 重新加上 glucose 回到 CNX/CRT 循環。超過限定循環次數的蛋白質被 EDEM（ER-degradation enhancing α-mannosidase-like）辨認，送往 ERAD。ERAD 透過 Hrd1/SEL1L 複合體（跨膜 E3 泛素連接酶形成逆轉位通道）將底物移出 ER 膜 → p97/VCP（AAA-ATPase）拉出底物 → 蛋白酶體降解。
UPR 與代謝疾病
肥胖 → 游離脂肪酸（尤其棕櫚酸）直接擾亂 ER 膜流動性和鈣離子恆定 → PERK 和 IRE1α 活化 → 肝臟的 UPR 抑制胰島素信號（IRE1α-JNK 磷酸化 IRS-1 Ser307 抑制胰島素信號）。β 細胞是人體中蛋白質分泌負擔最重的細胞之一，proinsulin 佔其 ER 蛋白合成的 50%——任何增加 ER 負擔（肥胖相關的胰島素需求增加）或降低摺疊能力（Akita 小鼠 Ins2 C96Y 突變導致 proinsulin 錯誤摺疊）的因素都加劇 β 細胞 ER 壓力和凋亡。TUDCA 和 4-PBA 等化學伴侶在動物模型中改善 ER 壓力和胰島素敏感性。