壓力反應（Stress Response）的現代理解始於 Walter Cannon 的「戰或逃」概念（1915）和 Hans Selye 的「一般適應症候群」（1936），後經 Bruce McEwen 提出的「異質穩態」（allostasis）和「異質穩態負荷」（allostatic load, 1998）概念而更加完善。McEwen 主張壓力反應的本質不是維持靜態恆定，而是透過主動調適（allostasis）來因應環境變化，但長期的調適需求會累積為異質穩態負荷，導致器官系統磨損。
SAM 系統的分子機制
交感神經活化後，腎上腺髓質的嗜鉻細胞（chromaffin cells）釋放兒茶酚胺——主要為 epinephrine（80%）和 norepinephrine（20%）。合成路徑：Tyrosine → L-DOPA（TH 限速步驟）→ Dopamine（AADC）→ NE（DBH）→ Epinephrine（PNMT，受皮質醇誘導）。這裡有一個精妙的功能耦合：腎上腺皮質分泌的皮質醇透過門脈血管直接流入髓質，上調 PNMT 表現，確保壓力時 epinephrine 合成充足。兒茶酚胺作用於 α 和 β 腎上腺素受體（均為 GPCR），β1 受體增加心率和收縮力，β2 受體擴張支氣管和骨骼肌血管，α1 受體收縮皮膚和內臟血管——實現血液從「不急用」的器官重新分配到肌肉和心臟。
HPA 軸的精細調控
壓力信號經由杏仁核 CeA → BNST（bed nucleus of stria terminalis）→ PVN 的路徑活化 HPA 軸。PVN 接收多種調節輸入：海馬迴提供抑制性輸入（GR 介導的負回饋），杏仁核提供興奮性輸入，腦幹 NTS 傳遞內臟感覺信號。CRH 和 AVP 協同作用於 corticotrophs，CRH 主要驅動 POMC 轉錄，AVP 主要增強 ACTH 釋放幅度。慢性壓力時 AVP/CRH 比值上升，這被認為是 HPA 軸敏感化的機制之一。
皮質醇的負回饋展現多層級特性。快速回饋（秒-分鐘）涉及內源性大麻素（endocannabinoids）：皮質醇透過膜 GR 觸發突觸後神經元合成 2-AG 和 AEA，逆向作用於突觸前 CB1 受體抑制麩胺酸釋放（Di et al., 2003）。延遲回饋（小時）涉及 GR 入核調控基因轉錄。Lightman 團隊的數學模型（Walker et al., 2012）證明 CRH-ACTH-cortisol 之間的前饋-回饋動力學自然產生約 60-90 分鐘的超晝夜脈衝，GR 的結合-解離動力學決定了脈衝的幅度和頻率。
壓力與海馬迴可塑性
McEwen 的經典研究顯示慢性壓力（或長期 glucocorticoid 暴露）導致海馬迴 CA3 錐體神經元樹突萎縮（dendritic retraction）和棘突密度降低（Magariños & McEwen, 1995），且抑制齒狀迴的成體神經新生（adult neurogenesis）。分子機制涉及：(1) 過量麩胺酸的興奮性毒性（NMDA 受體過度活化）；(2) BDNF 表現下降；(3) 粒線體功能障礙和氧化壓力。相反地，急性壓力可增強海馬迴 LTP——Joëls 等人（2006）提出的「倒 U 型模型」指出，中等程度的皮質醇透過 MR 活化增強突觸可塑性，但高濃度經 GR 活化則抑制之。
壓力的表觀遺傳嵌入
Meaney 和 Szyf 的開創性研究（Weaver et al., 2004）發現母鼠的舔舐和理毛行為（LG）影響幼鼠海馬迴 GR 基因（Nr3c1）啟動子的 DNA 甲基化程度。高 LG 母鼠的後代 GR 表現較高，HPA 軸反應較溫和；低 LG 母鼠的後代則相反。此效應可被 HDAC 抑制劑逆轉。人類研究方面，Turecki 團隊在自殺者腦組織中發現類似的 NR3C1 exon 1F 甲基化增加（McGowan et al., 2009），與童年逆境經歷相關。
臨床轉譯