癌症代謝研究在 2008-2010 年代經歷復興，整合代謝組學、同位素追蹤（¹³C flux analysis）、單細胞代謝、空間代謝組等技術，將代謝從 "hallmark" 擴展為驅動者而非被動結果。Vander Heiden & DeBerardinis 等當代領導者重新定義此領域。
代謝流分析的方法論
¹³C-labeled tracer 研究（[U-¹³C]glucose、[U-¹³C]glutamine、[U-¹³C]glycine）：透過 LC-MS 或 NMR 測量代謝物標記 enrichment，用 INCA、OpenFlux 等軟體計算 flux。
- Reductive carboxylation：IDH1/2 逆向催化 α-KG → isocitrate → citrate → 乙醯-CoA 供 de novo lipogenesis，尤其在低氧、SDH/FH 缺陷、粒線體功能受損細胞（Mullen et al., 2012, Nature）
- In vivo 代謝流：Hensley et al., 2016, Cell 在 NSCLC 患者術中注射 ¹³C-glucose 顯示原位腫瘤有 OXPHOS 活性遠超預期
代謝物感應與訊號
mTORC1：integrate amino acids（Rag GTPases、SLC38A9、CASTOR、Sestrin2-GATOR2）、growth factor、energy（AMPK-TSC2）；癌中常 hyperactive
AMPK：energy sensor，ATP/AMP ratio；LKB1 下游；LKB1 loss（KRAS-mut NSCLC ~20%）解除 AMPK 制衡
HIF-1α / HIF-2α：低氧 + PHD 抑制穩定；ccRCC VHL 缺失為 constitutive HIF；2-HG、fumarate、succinate 抑制 PHD 造成 pseudohypoxia
麩醯胺酸代謝的深度
MYC 直接轉錄活化 GLS、SLC1A5（glutamine transporter）、ASCT2。KRAS-driven PDAC 特有的 glutamine 重新路徑：glutamine → aspartate（via GOT2）→ OAA → malate → pyruvate → NADPH（ME1）（Son et al., 2013, Nature）——打開 glutamine → NADPH 供 redox。
CB-839（telaglenastat）：選擇性 GLS1 變構抑制劑，在腎細胞癌 + cabozantinib（ENTRATA trial）、三陰乳癌單藥試驗。臨床結果 mixed——強調代謝路徑冗餘與代償。
絲胺酸-單碳代謝樞紐
PHGDH 在三陰乳癌、黑色素瘤擴增（3 號染色體）。PHGDH 抑制劑（NCT-503、BI-4924）臨床前活性。MTHFD2 是粒線體單碳代謝關鍵，胚胎發育高表達、成人沉默、癌症重新活化——為癌症選擇性標的（Ben-Sahra et al., 2016, Science；Zhu et al., 2022, Nature 發表 DS18561882 作為臨床前 MTHFD2 抑制劑）。
脂質代謝與癌症分型
- SREBP1/2 活化驅動 FASN、ACC、HMGCR 表達
- FASN 抑制劑：TVB-2640 在非酒精性脂肪肝病、乳癌試驗
- ACLY 抑制劑：bempedoic acid（FDA 核准降膽固醇）；ACLY 在 AML、乳癌
- SCD1 抑制：脂肪酸 saturation 調控，MUFA 合成關鍵；A939572 臨床前
- FAO 依賴亞型：CSCs、腦轉移、低 glucose 環境；etomoxir off-target 限制；新型 perhexiline 類似物
致癌代謝物生物學
D-2-HG（IDH 突變）：mM 級累積 → α-KG 類似物抑制 >60 種 α-KG 依賴性 dioxygenases；後果：
- 全域 hypermethylation（TET 抑制）→ G-CIMP, CIMP
- 組蛋白修飾（H3K9/K27/K36me 堆積）
- Collagen hydroxylation 異常（prolyl-hydroxylase）
- HIF-1α 穩定（PHD 抑制）→ pseudohypoxia
Fumarate / Succinate（FH、SDH 失活）：類似 α-KG 抑制作用；FH 突變致 HLRCC（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma）、SDHx 突變致 paraganglioma/pheochromocytoma。
臨床藥物：ivosidenib（IDH1 R132H/C/G/L/S）、enasidenib（IDH2 R140/R172）、vorasidenib（可穿透血腦屏障，膠質瘤 INDIGO Phase III 顯著延長 PFS, Mellinghoff et al., 2023, NEJM）。
鐵死亡（Ferroptosis）
新型程序性死亡模式 —— 鐵依賴脂質過氧化累積。核心因子：GPX4（phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase，解毒 PLOOH）、SLC7A11（cystine/glutamate antiporter, 供 cysteine 合 GSH）、ACSL4（驅動 PUFA 入膜）、FSP1（CoQ reductase, 獨立於 GPX4 的備份系統）。
癌症脆弱性：(1) SLC7A11 抑制（erastin, sulfasalazine）殺 GSH-dependent 細胞；(2) GPX4 抑制（RSL3、ML210）；(3) 間質樣（mesenchymal）癌細胞、治療抗性亞群 ferroptosis 敏感（Hangauer et al., 2017, Nature；Viswanathan et al., 2017, Nature）。
NAD+ 代謝
NAD+ 為多種酵素輔因子（sirtuins、PARPs、CD38、SARM1）。癌細胞 NAD+ 需求高：(1) DNA 修復 PARP、(2) OXPHOS、(3) ADP-ribosylation。NAMPT 抑制劑（APO866/FK866、OT-82）阻斷 salvage pathway；抗癌臨床試驗中。CD38 抑制：daratumumab（anti-CD38 mAb，多發性骨髓瘤 FDA 核准）同時阻斷 NAD+ catabolism。
腫瘤代謝異質性（Metabolic Heterogeneity）
Hensley 2016 Cell NSCLC 研究顯示：同一腫瘤不同區域代謝表型不同；血管附近 OXPHOS、中心低氧糖酵解；代謝共生（metabolic symbiosis）—hypoxic cells 分泌 lactate 被 oxygenated cells 攝取作燃料。
Spatial metabolomics（MALDI imaging、NanoSIMS）揭示單細胞級代謝異質性；single-cell SCENITH 測量代謝依賴性。
代謝-免疫交互作用
T 細胞活化代謝：rest CTL 依賴 OXPHOS，activated effector T 切換 glycolysis + glutaminolysis 支持 cytokine 分泌與增殖；TME 糖匱乏抑制 T 效應功能。
代謝微環境塑造免疫：
- 乳酸抑制 T 細胞細胞毒性（Fischer 2007 Blood；Brand 2016 Cell Metabolism）
- 腺苷（CD73 產生）抑制 T 細胞 cAMP 升高
- 色胺酸耗竭（IDO/TDO）GCN2 stress response
- 精胺酸耗竭（ARG1 in MDSC）T 細胞 TCRζ 表達下調
- Ketone bodies 影響 T 細胞 function（Lee et al., 2022, Nature）
治療意涵：代謝介入可能增強免疫治療——metformin + ICI、CD73 阻斷 + ICI、PHGDH 抑制增強 T 細胞 glycolysis 等。
臨床精準代謝分型
(1) IDH1/2 突變 → ivosidenib/enasidenib/vorasidenib
(2) FH 突變 HLRCC → 合併 erlotinib + bevacizumab（anti-VEGF）利用 pseudohypoxia
(3) LKB1 mut NSCLC → 代謝脆弱性（OXPHOS 抑制、glutamine 依賴）
(4) VHL mut ccRCC → HIF-2α 抑制劑 belzutifan（FDA 2021 核准）
(5) SDHB/D/C/AF2 mut → DMG/DMOG、α-KG supplementation、ferroptosis inducers
代謝藥物開發挑戰
(1) 正常組織代謝共享——窄治療窗
(2) 代謝路徑冗餘（glucose ↔ glutamine、pathway switching）
(3) 體內/體外差異—細胞培養代謝不完全反映體內
(4) 藥物動力學—部分代謝藥物 pharmacokinetics 不穩定
(5) 相容組合—與免疫治療、ICI 整合需脈絡驗證