RAS 的分子生物學、組織局部 RAS 和臨床轉譯研究的深度分析。
ACE2-Ang(1-7)-Mas 軸：反調節臂
ACE2（ACE 的同源物，但底物特異性不同）切割 Ang II → Ang(1-7)。Ang(1-7) 經 Mas 受體（GPCR）→ 血管舒張（eNOS 活化）、抗纖維化（抑制 TGF-β/Smad 訊號）、抗發炎和抗增殖。ACE2 也切割 Ang I → Ang(1-9)，後者可被 ACE 進一步切割為 Ang(1-7)。ACE2 是 SARS-CoV-2 的進入受體——spike protein 的 receptor-binding domain（RBD）與 ACE2 的 peptidase domain 結合，Kd ~15 nM。病毒結合後 ACE2 被內吞 → 膜表面 ACE2↓ → Ang II/Ang(1-7) 平衡偏向促炎 → 可能加劇肺損傷。ACEI/ARB 是否增加 ACE2 表現進而增加感染風險？大型觀察性研究和 RCT（BRACE CORONA, 2020）排除了此顧慮——不應停用 ACEI/ARB。
組織局部 RAS（Intrarenal RAS）
腎臟自身表現完整的 RAS 組分：近端小管細胞合成 angiotensinogen（由 Ang II 正回饋誘導），proximal tubule brush border 含 ACE。腎臟內 Ang II 濃度比血漿高 ~100-1000 倍。Intrarenal RAS 的過度活化是糖尿病腎病和高血壓腎損傷的核心機制——高糖環境誘導 AGT 和 ACE 表現↑ → 管球回饋被 override → 持續的腎絲球高壓和纖維化。此概念支持 ACEI/ARB 的腎保護效果超越其全身降壓作用。
（Pro）renin receptor (PRR / ATP6AP2）
Nguyen 等人（2002）發現的 PRR 結合 renin 和 prorenin。(1) 結合 renin → 催化活性↑4 倍；(2) 結合 prorenin → 非蛋白水解性活化 → Ang I 產生（不需 proteolytic cleavage）；(3) Ang II 非依賴性訊號：Wnt/β-catenin 和 ERK1/2 活化 → 纖維化。PRR 也是 V-ATPase 的組成成分（ATP6AP2），參與酸化和 autophagy。PRR 在糖尿病腎病的腎絲球和腎小管表現上調。Handle Region Peptide（HRP）阻斷 prorenin-PRR 的結合在動物模型中減輕腎纖維化。
RAAS 阻斷的臨床里程碑
HOPE trial（2000）：ramipril 降低 CV death/MI/stroke 22%；RALES（1999）：spironolactone 降低重度心衰死亡率 30%（抗 aldosterone-mediated 心臟纖維化）；PARADIGM-HF（2014）：sacubitril/valsartan（neprilysin inhibitor + ARB）優於 enalapril 降低 HFrEF 死亡率 20%。SGLT2i + ACEI/ARB 的雙重腎保護（CREDENCE, DAPA-CKD）現為 CKD 標準治療。
文獻參考：Santos, R.A.S. et al. (2018). Pharmacol. Rev., 70, 68-107. / Nguyen, G. et al. (2002). J. Clin. Invest., 109, 1417-1427.