纖維化的分子病理機制、關鍵訊號通路與抗纖維化治療的轉譯研究。
TGF-β 訊號通路——纖維化的核心驅動者
TGF-β1 是最重要的促纖維化細胞因子。訊號傳遞：TGF-β 與 TGF-βRII 結合→招募並磷酸化 TGF-βRI（ALK5）→磷酸化 Smad2/3→與 Smad4 形成複合體→入核→啟動膠原蛋白（COL1A1, COL1A2）、fibronectin、PAI-1（plasminogen activator inhibitor-1，抑制纖維蛋白溶解和 MMP 活化）和 CTGF（connective tissue growth factor）的轉錄。Smad7 為負回饋抑制因子（競爭性結合 TGF-βRI）。Non-canonical 路徑包括 MAPK（ERK, JNK, p38）、PI3K/Akt 和 Rho/ROCK，參與肌纖維母細胞遷移和存活。
肌纖維母細胞的來源與命運
肌纖維母細胞（Myofibroblast）是纖維化的核心效應細胞。來源：(1) 局部 resident fibroblasts 活化（主要來源）；(2) 上皮-間質轉化（EMT）——上皮細胞在 TGF-β、Wnt/β-catenin 和 Notch 訊號驅動下失去 E-cadherin、獲得 vimentin 和 α-SMA 表達（lineage tracing 研究顯示 EMT 在腎纖維化中的貢獻可能被高估）；(3) 內皮-間質轉化（EndMT）；(4) 骨髓來源的 fibrocytes。損傷解除後，肌纖維母細胞可能凋亡、senescence 或去活化回復靜止狀態——這決定了纖維化是否可逆。
肝纖維化與可逆性
肝星狀細胞（HSC）在正常肝臟儲存 Vitamin A，活化後轉為肌纖維母細胞。活化訊號：TGF-β、PDGF（促增殖）、ET-1（促收縮）、ROS（氧化壓力）。纖維化可逆性已獲得實驗證實：去除致病因子（如治癒 HCV）→活化的 HSC 凋亡或回復靜止→MMPs 活性恢復→ECM 降解→纖維化消退。但進展至肝硬化後（大量交聯膠原蛋白+血管重塑），可逆性大幅降低。NAFLD/NASH 中纖維化程度（F0-F4 staging）是長期預後最強的獨立預測因子（Angulo et al., Gastroenterology, 2015）。
抗纖維化治療的現況
肺纖維化：Pirfenidone（抑制 TGF-β 下游訊號和膠原合成）和 Nintedanib（多靶點 tyrosine kinase inhibitor：VEGFR, FGFR, PDGFR）是 IPF 中唯二獲核准的藥物，可減緩 FVC 下降但無法逆轉纖維化。肝纖維化：目前無核准的直接抗纖維化藥物；Obeticholic acid（FXR agonist）在 NASH Phase III（REGENERATE trial）中改善纖維化但因膽固醇問題未獲 FDA 核准。腎纖維化：SGLT2 inhibitors 在 CKD 中降低腎功能惡化風險，部分機制涉及減少腎小管間質纖維化（降低 TGF-β 表達和氧化壓力）。
文獻參考：Distler, J.H.W. et al. (2019). NEJM, 380, 2518-2528. / Henderson, N.C. et al. (2020). Nature, 587, 555-566.