降血壓藥理學是以證據為基礎的治療學典範。從 Veterans Affairs（VA）Cooperative Study（1967）首次證實降壓治療降低重度高血壓患者的心血管事件，到 SPRINT 試驗（2015）將收縮壓目標推至 <120 mmHg（在高風險患者中），治療策略持續演進。
RAAS 阻斷的分子藥理學
ACE 是一種鋅金屬蛋白酶，Cushman & Ondetti（1977）基於蛇毒肽 teprotide 的構效關係開發出首個口服 ACE 抑制劑 captopril——此為基於結構的藥物設計（SBDD）的早期成功案例。ACE 同時催化 bradykinin 降解，因此 ACEI 導致 bradykinin 蓄積→透過 B2 受體刺激 NO 和 PGI2 釋放→血管舒張（有益）和咳嗽/血管性水腫（不良）。
ARB 選擇性阻斷 AT1 受體而非 AT2 受體。AT2 受體活化可能具有抗增殖和血管保護效應（但證據仍有爭議）。Losartan 是首個上市的 ARB，其活性代謝物 EXP3174 具有更高親和力和更長作用時間。ONTARGET 試驗（Yusuf et al., 2008）顯示 telmisartan 和 ramipril 在高風險患者中效果相當，但合併使用反而增加腎臟不良事件——確立了 ACEI 和 ARB 不應合併使用的原則。
鈣離子通道的結構藥理學
L-type Ca²⁺ 通道（Cav1.2）的 cryo-EM 結構由 Zhao et al.（2019）解析，揭示三類 CCB 的結合位：dihydropyridines 結合於 domain III-IV 之間的外側腔；phenylalkylamine（verapamil）結合於通道孔內側；benzothiazepine（diltiazem）結合於兩者之間的位點。這解釋了三類 CCB 的組織選擇性差異——dihydropyridines 對血管平滑肌的選擇性源於其在去極化電壓下的使用依賴性結合增強（depolarized vascular smooth muscle > 正常極化的心肌細胞）。
β-Blocker 的世代演進
第一代 propranolol（非選擇性 β1/β2）→ 第二代 atenolol、metoprolol（選擇性 β1）→ 第三代 carvedilol（α1/β1/β2 + 抗氧化）、nebivolol（β1 選擇性 + NO 釋放）。COMET 試驗（Poole-Wilson et al., 2003）證實 carvedilol 在心衰竭中優於 metoprolol tartrate。β-blocker 作為單純高血壓首選的地位在 Lindholm et al.（2005 meta-analysis）發表後被質疑——atenolol 在減少中風方面劣於其他降壓藥，可能與中心動脈壓的差異有關。
新興治療靶點
- Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor（ARNI）：Sacubitril/valsartan 同時阻斷 RAAS 和增強利鈉肽系統。PARADIGM-HF 試驗（McMurray et al., 2014）顯示在 HFrEF 中優於 enalapril，顯著降低心血管死亡和心衰住院率。
- 非甾體 MR 拮抗劑：Finerenone 選擇性阻斷鹽皮質激素受體的促發炎和促纖維化作用而非利尿作用。FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 試驗證實其在糖尿病腎病中的心腎保護效應。
- RNA 干擾療法：Zilebesiran（靶向肝臟 angiotensinogen 的 siRNA）在 Phase 2 試驗中顯示皮下注射每 3-6 個月一次可持續降壓（Desai et al., 2023），可能解決服藥順從性問題。
SPRINT 試驗的影響
SPRINT（2015）以 9,361 名高心血管風險但非糖尿病患者隨機分配至強化目標（SBP <120 mmHg）vs 標準目標（<140 mmHg），結果強化組的主要複合終點降低 25%、全因死亡降低 27%，但急性腎損傷和低血壓事件增加。此試驗改變了 2017 ACC/AHA 指引將高血壓定義下修至 130/80 mmHg。然而 SPRINT 使用無人在場的自動測量（AOBP），其數值比傳統門診測量低約 5-10 mmHg——因此 <120 mmHg 的 SPRINT 目標不能直接套用傳統測量環境，此點在臨床實踐中常被忽略。