腸道荷爾蒙的分子訊號傳導和臨床轉譯的深度分析。
Ghrelin 的獨特生物學
Ghrelin 是唯一需要脂肪酸修飾（octanoylation，由 GOAT 酵素在 Ser-3 上加上 C8 脂肪酸）才有活性的肽荷爾蒙。Acyl-ghrelin 結合 GHS-R1a（Gs → cAMP + Gq → Ca²⁺）→ 下視丘 ARC 的 NPY/AgRP 神經元活化 → 食慾↑。des-acyl ghrelin（~90% 的循環 ghrelin）的生物角色仍有爭議。Ghrelin 還刺激 GH 分泌（growth hormone secretagogue 的原始發現）。GOAT inhibitor 和 ghrelin 拮抗劑的減重潛力正在研究中，但 ghrelin KO 小鼠表現型溫和（代償機制多）。
Enteroendocrine cell 的可塑性
傳統觀點將 EEC 分為固定的細胞類型（G, I, S, K, L, EC 等）。Single-cell RNA-seq（Haber et al., 2017, Nature）揭示 EEC 具有高度可塑性——同一細胞可共表現多種荷爾蒙（如 CCK + secretin + GIP），且基因表現隨腸道位置和營養環境動態改變。GLP-1 和 PYY 常共表現在同一 L 細胞。此發現挑戰了「一種 EEC = 一種荷爾蒙」的傳統分類。
Bariatric surgery 的腸道荷爾蒙改變
Roux-en-Y gastric bypass（RYGB）術後的糖尿病緩解率 ~60-80%（vs 醫療治療 ~5-10%）。機制遠超「限制攝入」：(1) GLP-1 和 PYY 在術後大幅升高（營養物提前到達 L 細胞 → 放大 incretin effect）；(2) bile acid circulation 改變 → FXR/TGR5 活化 → 代謝改善；(3) 腸道菌群重塑（Akkermansia muciniphila↑ → 改善黏膜屏障和胰島素敏感性）。Bariatric surgery 的代謝效果甚至在體重回彈後仍部分維持 → 支持 gut hormone 和 bile acid 的獨立效應。
GLP-1RA 的超越降糖和減重效應
Semaglutide 除了降血糖和減重外，在心血管（SELECT, SUSTAIN-6）、腎臟（FLOW）、NASH（Phase 2b 顯示纖維化改善）和可能的阿茲海默症（Phase 3 進行中）都顯示潛在效益。機制可能涉及：(1) 抗炎（GLP-1R 在 macrophage/microglia 表現 → NF-κB 抑制）；(2) 內皮功能改善（NO↑）；(3) 直接心肌保護（GLP-1R 在心肌細胞表現）。GLP-1RA 正在重新定義代謝性疾病和心腎保護的治療典範。
文獻參考：Drucker, D.J. (2022). Nat. Rev. Drug Discov., 21, 313-332. / Haber, A.L. et al. (2017). Nature, 551, 333-339.