呼吸系統解剖

呼吸系統橫跨胚胎學、肺生物學、呼吸力學、重症醫學與肺癌精準治療。

一、胚胎發育

• E4 週 laryngotracheal groove 從前腸分化，食道—氣管分隔（TEF、EA 為分隔缺陷）
• Pseudoglandular（5-17 週）：branching morphogenesis，到 terminal bronchiole；FGF10（mesenchyme）-FGFR2b（epithelium）核心；BMP、Shh、Wnt、retinoic acid
• Canalicular（16-25 週）：respiratory bronchiole、air-blood barrier 形成
• Saccular（24 週-term）：Type II 出現、surfactant 開始
• Alveolar（36 週-3 歲或更久）：肺泡形成；大部分肺泡在生後形成

二、分支形態發生

Metzger et al.（2008, Nature）用 3D 成像揭示支氣管分支為高度 stereotyped 的三模式（domain branching、planar bifurcation、orthogonal bifurcation）重複組合，由 FGF10-Shh-Sprouty 回饋迴路與 mesenchyme 空間指令精準控制。

三、表面活性物質（Surfactant）

• 成分：phospholipids（DPPC 主要）、中性脂質、SP-A/B/C/D 蛋白
• SP-B：LoF 致致命新生兒 RDS
• SP-C：突變致間質性肺病
• SP-A/D：innate immune defense（collectin）
• Type II cell lamellar body 儲存分泌；表面張力 70→5 mN/m
• 早產兒 RDS：外源性 surfactant（Survanta、Curosurf）為標準治療

四、肺幹細胞

• Basal cell (KRT5⁺, p63⁺)：氣管支氣管多能幹細胞（Rock et al., 2009, PNAS）
• Club (Clara) cell (SCGB1A1⁺)：細支氣管祖細胞
• BASC (bronchioalveolar stem cell)：bronchioalveolar junction
• Type II pneumocyte：肺泡 self-renewal 與分化 Type I（Barkauskas et al., 2013, JCI）
• AT2-PATS-AT1：損傷後瞬時中間態（Kobayashi et al., 2020, Nat Cell Biol）

五、氣道發炎與氣喘內型

• Type 2-high eosinophilic：Th2、ILC2、IL-4/5/13、IgE；類固醇反應佳；biologics（mepolizumab、dupilumab）
• Type 2-low neutrophilic：Th17、IL-17、較難治
• Remodeling：subepithelial fibrosis、goblet cell hyperplasia、smooth muscle hypertrophy
• GWAS：ORMDL3、IL33、TSLP

六、COPD 分子機制

• Emphysema：蛋白酶—抗蛋白酶失衡（neutrophil elastase、MMP-12 vs. α1-antitrypsin、TIMP）
• α1-antitrypsin deficiency：SERPINA1 PI*ZZ（Glu342Lys）→ 肝 ER 聚集 + 肺保護不足；補充療法（Prolastin）
• Chronic bronchitis：goblet cell hyperplasia、mucin hypersecretion
• 氧化壓力：香菸 ROS、NRF2 失衡

七、肺纖維化（IPF）

• UIP 型態：subpleural、basal、honeycombing、traction bronchiectasis
• AEC2 injury hypothesis：反覆 AT2 損傷 → 失修復 → myofibroblast 活化
• 遺傳：TERT/TERC、SFTPC、MUC5B promoter variant（rs35705950, Seibold et al., 2011 NEJM）
• 治療：pirfenidone（抗 TGF-β、抗氧化）、nintedanib（multi-TKI anti-PDGFR/FGFR/VEGFR）—延緩 FVC 下降但不逆轉

八、肺癌精準醫療

• NSCLC adenocarcinoma：驅動基因鑲嵌
  • EGFR：exon 19 del、L858R；TKI gefitinib → erlotinib → afatinib → osimertinib（突破 T790M 與 BBB）
  • ALK：EML4-ALK fusion；crizotinib → alectinib → lorlatinib
  • ROS1、RET、NTRK、MET exon 14、BRAF V600E、HER2、KRAS G12C（sotorasib、adagrasib）
• 免疫治療：anti-PD-1/PD-L1（pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab）+ chemo，PD-L1 TPS ≥50% 單藥（KEYNOTE-024）
• SCLC：NE differentiation，RB1 + TP53 近 100% 失活；atezolizumab + etoposide/platinum（IMpower133）

九、肺血管疾病

• PE：PERT 團隊、catheter thrombectomy、tPA 系統性溶栓
• PH（肺高壓）：WHO 5 group；Group 1 PAH 有 BMPR2、ALK1 突變；PDE5i（sildenafil）、ERA（bosentan、macitentan）、prostacyclin（epoprostenol）、sGC 活化劑（riociguat）、activin 信號抑制（sotatercept, STELLAR trial 2023 NEJM）
• ARDS：Berlin definition；low tidal volume（6 mL/kg IBW, ARMA trial）、PEEP、prone positioning（PROSEVA）、ECMO（EOLIA）

十、新冠病毒（COVID-19）與肺

• ACE2 受體：nasal epithelium ciliated + goblet、AT2、腸道
• TMPRSS2：priming；病理 diffuse alveolar damage、microthrombi、endothelialitis
• Dexamethasone（RECOVERY trial 2020）、tocilizumab、baricitinib、antivirals（remdesivir、paxlovid）

十一、呼吸系統新科技

• Human Lung Cell Atlas（scRNA-seq + spatial, Travaglini 2020 Nature、Sikkema 2023 Nat Med）
• Lung organoid：疾病建模與藥物篩選
• Lung transplantation：ex vivo lung perfusion (EVLP)、hyperthermic lung perfusion
• 人工肺：ECMO、可穿戴呼吸支持