蛋白質錯誤摺疊的分子機制和治療策略是結構生物學與神經科學的交叉前沿。
澱粉樣纖維的原子結構
固態 NMR（Tycko, Meier 等）和 Cryo-EM（Scheres 等）揭示了多種澱粉樣纖維的原子結構。關鍵發現：(1) Aβ₄₂ 纖維存在多種多形體（polymorphs），不同結構對應不同的毒性和傳播特性（Kollmer et al., 2019, Nat. Struct. Mol. Biol.）；(2) Tau 纖維在不同 tauopathies（AD, Pick's disease, CBD）中呈現不同的摺疊型態——Cryo-EM 結構直接解釋了「strain」現象（Fitzpatrick et al., 2017, Nature）；(3) α-Synuclein 纖維的 Greek key β-sheet 結構（Li et al., 2018, Nature）。
成核動力學的定量理論
Knowles, Vendruscolo & Dobson 實驗室發展了包含初級成核、二次成核和纖維碎裂的動力學主方程（master equation）。全域擬合（global fitting）多種蛋白質濃度的聚集曲線可提取微觀速率常數。Aβ₄₂ 的二次成核速率常數 k₂ >> 初級成核常數 kn，解釋了為何少量 seed 可大幅加速聚集。此理論框架已成為抗聚集藥物篩選的定量工具——藥物可被歸類為抑制初級成核、二次成核或延伸中的哪一步。
液-液相分離（LLPS）與聚集的連結
近年研究發現，多種 ALS 相關蛋白質（FUS, TDP-43, hnRNPA1）先經由 LLPS 形成液態凝聚體（droplets），然後在 droplet 內轉變為固態聚集體。「maturation」過程涉及 droplet 內局部蛋白質濃度極高（~100-300 mg/mL）加速了成核。低複雜度序列域（LCD）中的 aromatic（Tyr, Phe）和 charged（Arg, Lys）殘基驅動 LLPS，而疾病相關突變（如 FUS G156E）加速 liquid-to-solid 轉變。
治療策略的結構基礎
- 小分子穩定劑：Tafamidis 穩定 transthyretin 四聚體，防止其解離和聚集（FDA 批准治療 TTR 心肌病變）。結構基礎：Tafamidis 結合在 TTR 四聚體的 T₄ 結合位點，透過 kinetic stabilization 降低 tetramer 解離速率。
- 抗體療法：Aducanumab、Lecanemab（FDA 加速/完全批准）靶向 Aβ 聚集體。Cryo-EM 揭示了 Lecanemab 結合 soluble Aβ protofibrils 的結構基礎。
- PROTAC 和分子膠：靶向降解致病蛋白質的聚集前體。
文獻參考：Fitzpatrick, A.W.P. et al. (2017). Nature, 547, 185-190. / Knowles, T.P.J. et al. (2009). Science, 326, 1533-1537. / Shin, Y. & Brangwynne, C.P. (2017). Science, 357, eaaf4382.