異種移植在 CRISPR 技術推動下正從實驗室走向臨床，但免疫、感染和倫理的多維挑戰仍待解決。
分子免疫學的深入
- α-Gal（Galactose-α-1,3-Galactose）：人類在演化中因 GGTA1 失活而失去 α-Gal，但保留了高滴度的 anti-αGal 自然抗體（IgM/IgG）→ HAR 的主因。
- Neu5Gc（N-glycolylneuraminic acid）：人類 CMAH 基因失活 → 不產生 Neu5Gc → 對豬組織上的 Neu5Gc 產生免疫反應。
- SDa 血型抗原：B4GALNT2 基因產物；是繼 α-Gal 和 Neu5Gc 之後的第三大異種抗原。
- 三重 KO（TKO）豬已成為新一代異種移植的最低基線。
凝血不相容問題
豬 thrombomodulin（TBM）無法有效活化人的 Protein C → 異種移植中的血栓形成。解決：導入 human TBM (hTBM) + human EPCR (hEPCR) + human CD39（ATP diphosphohydrolase，降解 ADP 抑制血小板活化）。
Pig-to-NHP（非人靈長類）的長期數據
- Mohiuddin et al.（2016, Nat Commun）：heterotopic pig-to-baboon heart transplant 存活 945 天（以 anti-CD40 mAb 免疫抑制）。
- Längin et al.（2018, Nature）：orthotopic pig-to-baboon heart transplant 存活 195 天——首次在生命支持位置展示長期存活。
- eGenesis 報告 pig-to-cynomolgus 腎臟移植存活 >758 天（基因編輯數 >69）。
PERV 與感染安全
Yang et al.（2015, Science）以 CRISPR 在 PK15 細胞中成功一次 KO 62 個 PERV pol 基因拷貝。Niu et al.（2017, Science）以此技術建立了 PERV-free 活體豬——消除了反轉錄病毒從豬到人傳播的理論風險。但 PCMV（porcine cytomegalovirus）的高致病性在 David Bennett 案例中被凸顯——全面的 pathogen screening panel 成為必須。
豬-人嵌合體（Chimera）的倫理前沿
Wu et al.（2017, Cell）以 CRISPR 敲除豬胚胎的特定器官基因 → 注入人類 iPSC → 人細胞填補「空位」生長出含人類細胞的豬器官。但人類細胞比例極低（<0.001%），且引發巨大倫理爭議——尤其是人類神經元出現在豬腦中的風險。
文獻：Yang L et al. (2015) Science 350:1101-4 / Längin M et al. (2018) Nature 564:430-3 / Griffith BP et al. (2022) NEJM 387:35-44（Bennett case）/ Niu D et al. (2017) Science 357:1303-7