傷口癒合的研究揭示了幹細胞可塑性、免疫-組織幹細胞交叉對話（immune-stem cell crosstalk）和纖維化 vs. 再生命運決定的深層機制。
IFE SC 和 HFSC 在修復中的動態命運
Ito et al.（2005, Nat Med）以 K15-GFP lineage tracing 證明 HFSC 在傷口癒合初期遷移至傷口區域貢獻上皮化，但長期標記逐漸消失——暗示這些細胞的貢獻是暫時的，長期修復由 IFE SC 接手。
Park et al.（2017, Nature）進一步發現大面積傷口中心的再上皮化細胞來自多個幹細胞庫（IFE, isthmus, infundibulum），且 lineage tracing 顯示這些細胞在遷移過程中經歷命運重編程——原本受限於特定 lineage 的幹細胞在傷口微環境中變得 multipotent。
巨噬細胞-幹細胞軸
巨噬細胞不只是「清道夫」，更是幹細胞的壁龕構建者：
- Wnt ligands（Wnt7b, Wnt10a）由傷口巨噬細胞分泌，驅動 HFSC 活化和 IFE SC 增殖（Castellana et al., 2014, PNAS）。
- M2 巨噬細胞分泌的 PDGF-C 促進 dermal papilla 活化（Gay et al., 2020, Cell Stem Cell）。
- 巨噬細胞-PDGF axis 也促進纖維母細胞活化——如何調控促進再生（而非纖維化）是關鍵問題。
纖維化的分子開關
為何成人皮膚傾向疤痕而非再生？
- Engrailed-1 (EN1) lineage fibroblast：Rinkevich et al.（2015, Science）以 lineage tracing 辨識出 EN1 lineage⁺ 纖維母細胞是疤痕的主要細胞來源。抑制這群細胞或其 mechanoresponsive pathway 可減少疤痕形成。
- YAP/TAZ 機械力訊號：傷口張力活化 YAP → 促進纖維化基因表達。verteporfin（YAP inhibitor）在動物模型中減少疤痕。
- 機械力的角色：Gurtner 團隊以 stress-shielding device 減少傷口張力 → 疤痕顯著縮小（Gurtner et al., 2011, Nat Med）；mechanical ofloading 已在臨床試驗中。
Wound-Induced Hair Neogenesis (WIHN)
Ito et al.（2007, Nature）發現大面積傷口（>1 cm²）在小鼠中可誘導從頭毛囊生成（de novo hair follicle neogenesis）——挑戰了「成人皮膚不能再生附屬器」的教條。Wnt/β-catenin 訊號是 WIHN 的核心驅動力。Gay et al.（2013, Nature）以 Fgf9 抑制劑阻斷 WIHN——Fgf9 由 γδ T 細胞分泌，建立了「免疫細胞驅動再生」的範例。
文獻：Ito M et al. (2005) Nat Med 11:1351-4 / Park S et al. (2017) Nature 550:440-4 / Rinkevich Y et al. (2015) Science 348:aaa2151 / Ito M et al. (2007) Nature 447:316-20