腸道幹細胞是研究幹細胞動力學、壁龕互動與腫瘤啟動最成熟的模型之一。
Lgr5⁺ ISC 的克隆動力學
Lopez-Garcia et al.（2010, Science）與 Snippert et al.（2010, Cell）以 Confetti lineage tracing 揭示了 ISC 的「neutral drift」動力學：隱窩中約 5-7 個活躍 Lgr5⁺ ISC 互相競爭 niche space，最終隨機地由一個克隆取代整個隱窩（monoclonal conversion，耗時約 1-6 個月），這個過程不需要特定的「dominant stem cell」。
Paneth 細胞作為壁龕的重新評估
雖然 Sato et al.（2011, Nature）以共培養實驗證明 Paneth 細胞提供 Wnt、Notch ligand 和 EGF 支持 ISC，但 Kim et al.（2012, Nature）以遺傳消融 Paneth 細胞發現 Lgr5⁺ ISC 仍可維持——暗示間質細胞（GLI1⁺ 或 CD34⁺ 基質細胞）可作為替代壁龕。Degirmenci et al.（2018, PNAS）以 WntlessΔMES 條件敲除證明間質來源的 Wnt 是不可或缺的。
R-spondin/Lgr5 軸
R-spondin（RSPO1-4）是 Wnt 訊號的增強子（amplifier）而非獨立的 Wnt 配體：RSPO 結合 LGR4/5/6 → 招募 ZNRF3/RNF43（E3 ligases，負責清除 Frizzled 受體）→ 使其被內吞降解 → Frizzled 在細胞表面累積 → 增強 Wnt 訊號（de Lau et al., 2014, Nature）。RNF43/RSPO3 fusion 在 colorectal cancer 亞型中是 driver mutation（Seshagiri et al., 2012, Nature）。
可塑性（Plasticity）與去分化
Tetteh et al.（2016, Cell Stem Cell）與 van Es et al.（2012, Nature）證明：當 Lgr5⁺ ISC 被消融時，transit-amplifying 細胞甚至分泌系前驅細胞（Dll1⁺）可以去分化回復幹細胞功能。此可塑性由 Wnt 重新活化驅動，挑戰了嚴格的單向分化階層觀。
腫瘤啟動
Barker et al.（2009, Nature）以 Lgr5-CreERT2;APC^(fl/fl) 證明 APC loss 在 Lgr5⁺ ISC（而非分化細胞）中才能高效啟動腺瘤——支持「cancer stem cell of origin」假說。APC loss → constitutive Wnt activation → 隱窩底部過度增殖 → 腺瘤 → 透過 KRAS, TP53, SMAD4 等後續突變進展為腺癌（Vogelstein's adenoma-carcinoma sequence 的分子基礎）。
文獻：Barker N et al. (2007) Nature 449:1003-7 / Sato T et al. (2009) Nature 459:262-5 / Snippert HJ et al. (2010) Cell 143:134-44 / de Lau W et al. (2014) Nature 476:293-7