糖尿病藥理學的近年發展深刻改變了 T2DM 的治療策略——從「以血糖控制為中心」轉向「以心腎結局為導向」（cardiorenal outcome-driven therapy）。ADA/EASD 2022 共識指南反映了這一範式轉移。
Metformin 的分子機制：爭議與新觀點
Metformin 的確切分子靶點長期存在爭議。Zhou et al.（2001）報告 Metformin 活化 AMPK（經由 LKB1），被廣泛接受為主要機制。然而 Foretz et al.（2010）在 AMPK knockout 小鼠中證實 Metformin 仍可抑制 gluconeogenesis，暗示 AMPK 非唯一機制。目前認為 Metformin 的主要作用為：(1) 抑制粒線體 Complex I，降低 ATP/AMP 比值，活化 AMPK；(2) 直接抑制 mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase（mGPD），改變肝臟氧化還原狀態抑制 gluconeogenesis（Madiraju et al., 2014, Nature）；(3) 改變腸道菌群組成和增加腸道 GLP-1 分泌。乳酸中毒風險源於 Complex I 抑制後厭氧代謝增加，腎功能不全時 Metformin 累積加劇此風險。
Incretin-based therapies 的分子基礎
GLP-1 由腸道 L-cells 在進食後分泌，作用於 GLP-1R（Class B GPCR）。天然 GLP-1 的半衰期僅 ~2 分鐘（被 DPP-4 快速降解）。GLP-1 receptor agonists（GLP-1 RAs）通過結構修飾延長半衰期：Exenatide 為 exendin-4（Gila monster 唾液蛋白，53% 同源），抗 DPP-4 降解；Semaglutide 為修飾 GLP-1 類似物，C18 脂肪酸側鏈結合白蛋白延長至 T₁/₂ ~7 天。
GLP-1R 活化 Gs-cAMP-PKA-EPAC2 訊號促進 β 細胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌（glucose-dependent insulinotropism）——此「葡萄糖感應安全閥」是低血糖風險低的分子基礎。GLP-1R 在中樞（下視丘弓狀核、腦幹孤束核）的表達介導食慾抑制和體重減輕。
SELECT trial（2023, Lincoff et al., NEJM）首次在非糖尿病肥胖患者中證實 Semaglutide 2.4 mg 降低 MACE 20%，開啟了 GLP-1 RA 作為心血管預防藥物的新紀元。Tirzepatide（dual GIP/GLP-1 RA）在 SURMOUNT 試驗中達到 ~22.5% 體重減輕，堪比減重手術效果。Retatrutide（triple GIP/GLP-1/glucagon RA）早期試驗顯示更強減重效果，多靶點 incretin 受體激動劑正快速發展。
SGLT2 抑制劑的心腎保護機制
SGLT2 抑制劑的心腎保護效果超越了單純降血糖所能解釋的程度。機制假說包括：
腎小管-腎絲球回饋（tubuloglomerular feedback, TGF）恢復：SGLT2 抑制增加遠端小管 Na⁺/Cl⁻ 送達 macula densa，活化 TGF 使入球小動脈收縮，降低腎絲球超濾壓（hyperfiltration）——Heerspink et al.（2016）認為此機制模擬了 ACEi/ARB 的腎保護但從不同端點切入。
代謝基質轉換：滲透性利尿和糖尿引起輕度酮血症，酮體（β-hydroxybutyrate）作為心肌和腎臟的更高效能量基質（「thrifty substrate」假說, Ferrannini et al., 2016），改善器官能量效率。
血流動力學效應：降低前負荷（滲透性利尿）和後負荷（降壓），減輕心臟負擔。
DAPA-CKD（2020, Heerspink et al., NEJM）和 EMPA-KIDNEY（2022）試驗證實 SGLT2i 在非糖尿病 CKD 患者中同樣有腎保護效果，使這類藥物從「降糖藥」躍升為「心腎保護藥」。DAPA-HF 和 EMPEROR-Reduced 證實其在 HFrEF 中的獲益，Empagliflozin 甚至在 HFpEF 中也有效（EMPEROR-Preserved, 2021）。
個人化治療的藥理遺傳學基礎
Sulfonylureas 在 maturity-onset diabetes of the young type 3（MODY3, HNF1A mutations）中特別有效，因 HNF1A 缺失導致 β 細胞 KATP channel 表達增加。Neonatal diabetes 因 KCNJ11 或 ABCC8 活化突變可從胰島素轉換為高劑量 Sulfonylureas 口服治療——Pearson et al.（2006, NEJM）的研究是精準醫學在糖尿病的經典案例。