血糖調節的分子訊號傳導和糖尿病的病理生理深度分析。
胰島素受體訊號傳導
胰島素受體（IR）是 receptor tyrosine kinase（(αβ)₂ 四聚體）。胰島素結合 α 亞基 → β 亞基 trans-autophosphorylation → IRS-1/2 磷酸化 → 分支路徑：
(1) PI3K-Akt pathway（代謝路徑）：PI3K → PIP₃ → PDK1 → Akt → AS160 磷酸化 → Rab-GAP 失活 → GLUT4 vesicle trafficking → membrane insertion。同時 Akt → GSK3 磷酸化（失活）→ glycogen synthase 活化 → 糖原合成。Akt → FOXO1 磷酸化 → 出核 → 抑制 gluconeogenic gene（PEPCK, G6Pase）表現。
(2) Ras-MAPK pathway（生長路徑）：Grb2/SOS → Ras → Raf → MEK → ERK → 細胞增殖和分化。
胰島素阻抗的分子機制
肥胖引起的慢性低度發炎是關鍵：脂肪組織 macrophage 分泌 TNF-α → JNK 和 IKK-β 活化 → IRS-1 的 Serine 磷酸化（而非 Tyrosine）→ 阻斷 PI3K 訊號 → 胰島素阻抗。DAG（diacylglycerol）堆積在肝臟和肌肉 → PKCε/PKCθ 活化 → IRS-1 Ser 磷酸化。Ceramide 經由 PP2A → Akt 去磷酸化。ER stress（misfolded protein → UPR → IRE1α/JNK）也貢獻胰島素阻抗。
β 細胞的去分化與功能喪失
T2DM 的自然史：compensatory β cell hyperplasia → 失代償 → β cell mass 減少 ~50-65%（屍檢研究，Butler 2003）。現代觀點強調去分化（dedifferentiation）而非凋亡：持續高糖/高脂 → 氧化壓力 + ER stress → FOXO1 核轉位喪失 → β cell identity transcription factors（PDX1, NKX6.1, MAFA）表現下降 → 回復為 progenitor-like 狀態。可逆性是治療的希望——bariatric surgery 後 β cell function 可部分恢復。
GLP-1 受體促效劑的革命
GLP-1（腸道 L 細胞分泌）半衰期 ~2 分鐘（被 DPP-4 快速降解）。GLP-1RA（semaglutide, liraglutide）的改良延長半衰期至數天-一週。作用：(1) 葡萄糖依賴性胰島素分泌↑（不會低血糖）；(2) 升糖素分泌↓；(3) 胃排空延遲 → 飽足感↑；(4) 中樞食慾抑制（下視丘 POMC/CART 神經元活化）。SELECT trial（2023）：semaglutide 2.4 mg 降低 overweight/obese 非糖尿病患者的 MACE 20%——心血管保護獨立於血糖和體重。SURPASS 系列：tirzepatide（GIP+GLP-1 dual agonist）→ HbA1c 降低 >2% + 體重減輕 >20%。
文獻參考：Saltiel, A.R. & Kahn, C.R. (2001). Nature, 414, 799-806. / Drucker, D.J. (2022). Nat. Rev. Drug Discov., 21, 313-332.