止痛藥理學橫跨周邊和中樞疼痛機制，從 John Vane（1971）發現 aspirin 抑制前列腺素合成（1982 年諾貝爾獎），到內源性鴉片肽的發現（Hughes et al., 1975 分離 enkephalin），再到當代的疼痛神經科學和鴉片類危機，此領域持續演進。
NSAIDs 的分子藥理學
COX（prostaglandin-endoperoxide synthase）是具有 cyclooxygenase 和 peroxidase 雙活性的酶。COX-1 和 COX-2 的活性位差異在於 COX-2 的 Val523→Ile523 突變創造了一個側袋（side pocket），為 COX-2 選擇性抑制劑的結構基礎（Kurumbail et al., 1996 的共晶結構）。
Aspirin 的獨特性在於不可逆地乙醯化 COX-1 的 Ser529 和 COX-2 的 Ser516。在血小板中（無細胞核→無法再合成 COX），單次 aspirin 即可抑制 TXA2 生成達血小板壽命（7-10 天）。低劑量 aspirin（75-100 mg/day）選擇性抑制血小板 COX-1 的機制由 Patrono et al.（2005）的系統性研究闡明。
COX-2 選擇性抑制劑（coxibs）的心血管風險與 PGI2/TXA2 平衡破壞有關——COX-2 是內皮細胞 PGI2（血管擴張和抗血小板）的主要來源，選擇性抑制 COX-2 而保留 COX-1 介導的 TXA2 生成，導致促血栓傾向（FitzGerald, 2004）。APPROVe 試驗證實 rofecoxib 增加心血管事件風險，2004 年 Merck 主動下架。
乙醯胺酚的機制爭議
Bertolini et al.（2006）的綜述統整了多種假說：(1) 中樞 COX-3 抑制（Chandrasekharan et al., 2002 在犬腦中發現 COX-1 剪接變異體 COX-3，但人類 COX-3 功能不明）；(2) 代謝物 AM404 透過 TRPV1 受體和內源性大麻素系統（如抑制 anandamide 再回收）介導止痛（Högestätt et al., 2005）；(3) 脊髓 5-HT3 受體介導的下行抑制路徑活化。最新的整合觀點是乙醯胺酚通過多重低效能機制的協同作用實現臨床止痛。
肝毒性的分子機制：CYP2E1 將乙醯胺酚氧化為 NAPQI→NAPQI 與肝細胞蛋白的巰基共價結合→粒線體功能障礙→JNK 活化→壞死（Jaeschke et al., 2012）。Rumack-Matthew nomogram 用於評估急性中毒風險，NAC 治療的時間窗為攝入後 8-10 小時內最佳。
鴉片類藥理學的現代理解
μ-opioid receptor（MOR）活化後的信號傳導：Gi/o 蛋白介導抑制 adenylyl cyclase、活化 GIRK K⁺ 通道、抑制 N/P/Q 型 Ca²⁺ 通道。β-arrestin 招募介導受體內吞和去敏感化。
鴉片類耐受性涉及多層機制：受體磷酸化（GRK 介導）→β-arrestin 結合→受體內吞→溶酶體降解或再循環。Williams et al.（2013）的綜述指出，中樞膠質細胞活化（TLR4 信號）和 NMDA 受體介導的中樞敏感化也參與耐受性形成。這為聯用低劑量 NMDA 拮抗劑（如 memantine）預防鴉片耐受提供了理論基礎。
美國鴉片類危機的規模驚人——CDC 數據顯示 2021 年鴉片類過量死亡超過 80,000 例。合成鴉片類 fentanyl（μ 受體親和力為 morphine 的 50-100 倍）是主要元兇。Naloxone（MOR 拮抗劑）鼻噴劑的非處方化和 buprenorphine（MOR 部分促效劑）維持治療是目前的公衛對策。
新興止痛靶點
Nav1.7 鈉離子通道在遺傳學研究中被確認為疼痛訊號傳遞的關鍵角色——功能喪失突變導致先天性無痛症（Cox et al., 2006），功能增強突變導致原發性紅痛症。然而靶向 Nav1.7 的選擇性阻斷劑在臨床試驗中成效不如預期，可能因為單一靶點不足以覆蓋疼痛的多維度機制。CGRP 受體拮抗劑（gepants 類）和 CGRP 單株抗體（erenumab 等）在偏頭痛預防的成功代表了靶向疼痛介質而非廣泛神經抑制的新策略。此外，大麻素系統調節劑和 TRPV1 拮抗劑的臨床開發持續進行中。