動脈粥狀硬化的分子病理機制與治療靶點。
「Response to Retention」假說
動脈粥狀硬化的啟動事件是 apoB-containing lipoproteins（LDL、VLDL remnant）在 subendothelial space 的滯留。LDL 與 proteoglycans（decorin, biglycan, versican）的靜電交互作用→滯留→氧化修飾→促炎。Mendelian randomization 研究一致顯示：終生降低 LDL-C 每 1 mmol/L→CAD 風險降低 ~50%（Ference et al., Eur Heart J 2017）→遠超過短期 statin 試驗的效益→累積暴露效應。
炎症假說與 CANTOS trial
Ross「response to injury」假說：內皮損傷→炎症→atherosclerosis。CANTOS trial（Ridker et al., NEJM 2017）：canakinumab（anti-IL-1β 單株抗體）在已有 CAD 的高 hsCRP 患者中降低 MACE 15%→不降 LDL-C→首次證明純粹抑制炎症可降低心血管事件。但感染風險增加→未被核准為 CV indication。Colchicine（NLRP3 inflammasome 抑制+嗜中性球功能抑制）在 COLCOT 和 LoDoCo2 trial 中降低 MACE ~30%→低成本且安全→2023 年 FDA 核准用於 CAD。
斑塊不穩定性的分子決定因子
不穩定斑塊的「thin-cap fibroatheroma（TCFA）」：纖維帽 <65 μm、巨噬細胞密集、平滑肌細胞稀少、大壞死核心（>30% plaque area）。MMP-1、-2、-9 和 cathepsin K/S 降解膠原蛋白和彈性蛋白→纖維帽變薄。IFN-γ（Th1 分泌）抑制平滑肌細胞膠原合成。新生血管（plaque neovascularization from vasa vasorum）脆弱→斑塊內出血→加速核心擴大。
Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential (CHIP)
造血幹細胞中 TET2、DNMT3A、ASXL1 等基因的體細胞突變→克隆擴增→突變白血球分泌更多 IL-6 和 IL-1β→加速動脈粥狀硬化。TET2 突變小鼠 atherosclerosis 加速 2 倍（Fuster et al., Science 2017）。CHIP 是獨立於傳統風險因子的 CVD 風險因子→支持「炎症驅動」的假說。
文獻參考：Ridker, P.M. et al. (2017). NEJM, 377, 1119-1131 (CANTOS). / Fuster, J.J. et al. (2017). Science, 355, 842-847.