腫瘤免疫學從 2010 年代起經歷了革命性的發展，免疫檢查點抑制劑（ICI）的臨床成功徹底改變了腫瘤學的治療典範，而對腫瘤微環境（TME）的深入理解正在推動下一代免疫治療策略。
Cancer Immunoediting 的實驗證據
Schreiber 等人（2011, Science）提出的 cancer immunoediting 假說得到了多線實驗支持：(1) 免疫缺陷小鼠（Rag2⁻/⁻、IFN-γR⁻/⁻）比野生型更容易發展自發性和化學誘導腫瘤；(2) 從免疫缺陷小鼠移植到免疫正常小鼠的腫瘤常被排斥，而從免疫正常小鼠建立的腫瘤則不被排斥——證明免疫選擇壓力「雕塑」了腫瘤的免疫原性；(3) 臨床上，器官移植受者在長期免疫抑制下癌症風險顯著增加。
腫瘤微環境的免疫圖譜
單細胞 RNA-seq 和空間轉錄組學（spatial transcriptomics）揭示 TME 的極度異質性。「熱」腫瘤（T cell-inflamed）富含 CD8+ T 細胞浸潤，對 ICI 反應率高；「冷」腫瘤缺乏 T 細胞浸潤，需要策略將其轉化為「熱」腫瘤。骨髓源性抑制細胞（MDSCs）分為 M-MDSC 和 PMN-MDSC，透過 arginase-1、iNOS 和 ROS 抑制 T 細胞。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）在 TME 中常極化為 M2 表型（IL-10、TGF-β 高表達），促進血管生成和免疫抑制。CSF1R 抑制劑（如 pexidartinib）和 CD47-SIRPα 阻斷（如 magrolimab）靶向髓系免疫抑制。
ICI 作用的免疫學機制
Anti-CTLA-4（ipilimumab）和 anti-PD-1/PD-L1 作用於不同的免疫學節點。Anti-CTLA-4 主要在 T 細胞啟動階段（priming phase）作用，在淋巴結中釋放初始 T 細胞的活化。此外，ipilimumab 可能透過 Fc-dependent 機制選擇性耗減腫瘤內的高表達 CTLA-4 的 Treg（Simpson et al., 2013, JEM）。Anti-PD-1 主要在效應階段（effector phase）作用，在腫瘤微環境中恢復已耗竭 T 細胞的功能。前驅耗竭 T 細胞（TCF1+PD-1+, stem-like）是 anti-PD-1 治療反應的核心細胞群體——它們在 anti-PD-1 作用下可增殖並分化為效應 CTL（Siddiqui et al., 2019, Immunity）。
新抗原與腫瘤突變負荷
腫瘤的體細胞突變可產生新抗原（neoantigens）——突變蛋白經蛋白酶體加工、TAP 轉運、MHC I 載入後呈現在腫瘤細胞表面。TMB 與 ICI 反應率的相關性反映了新抗原驅動的 T 細胞辨認（Yarchoan et al., 2017, NEJM）。MSI-H 腫瘤（如 Lynch syndrome 相關的結直腸癌）因 MMR 缺陷產生極高 TMB（>10 mut/Mb），對 pembrolizumab 反應率高達 ~40%——這導致 2017 年 FDA 首次以「生物標記」而非「器官」核准 pembrolizumab 用於所有 MSI-H 實體腫瘤（Le et al., 2017, Science）。
下一代免疫治療策略
(1) 雙特異性抗體：同時結合腫瘤抗原和 CD3 的雙特異性 T 細胞接合器（BiTE, 如 blinatumomab [CD19×CD3]）將 T 細胞重新導引到腫瘤。(2) ADC（抗體藥物共軛體）：如 T-DXd 攜帶拓撲異構酶抑制劑，在 HER2-low 乳癌中展現突破性療效。(3) STING agonists：活化 cGAS-STING 先天免疫通路產生 type I IFN，將「冷」腫瘤轉為「熱」腫瘤。(4) 溶瘤病毒：如 T-VEC（HSV-1 基改病毒）在腫瘤內複製並表達 GM-CSF，誘導局部和全身免疫反應。(5) 聯合治療：anti-PD-1 + anti-CTLA-4（CheckMate-067, Wolchok et al., 2017, NEJM）在黑色素瘤 5 年 OS >50%；ICI + 化療、ICI + 抗血管生成（atezolizumab + bevacizumab 在 HCC）等組合策略持續擴展適應症。