吞噬作用（Phagocytosis）是一個高度調控的受體介導內吞過程，涉及複雜的信號轉導、細胞骨架重塑和膜運輸機制。
受體介導的吞噬信號
不同的受體啟動不同的吞噬模式：
FcγR 介導的吞噬（Type I phagocytosis）：FcγRI（CD64）、FcγRIIA（CD32a）和 FcγRIIIA（CD16a）的 ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activation motif）被 Src 家族激酶磷酸化後，招募 Syk 激酶。Syk 活化 PI3K 和 PLCγ——PI3K 在吞噬杯（phagocytic cup）產生 PI(3,4,5)P₃，招募含有 PH domain 的效應蛋白；PLCγ 產生 IP₃（鈣信號）和 DAG（PKC 活化）。此模式的特徵是明顯的膜突起包覆（「拉鍊模型」），actin 聚合由 Cdc42/Rac → WASP/WAVE → Arp2/3 complex 級聯驅動。
CR3 介導的吞噬（Type II phagocytosis）：CR3（αMβ2 integrin, CD11b/CD18）辨識 iC3b 調理素。此模式的特徵是靶標「沉入」細胞（sinking phagocytosis），actin 重組由 Rho → mDia 驅動。需要外部活化信號（如 TNF-α priming）使 CR3 從低親和力轉為高親和力構象（inside-out signaling）。
吞噬體成熟的分子機制
吞噬體成熟是一個連續的膜重塑過程，由 Rab GTPases 精密調控：
- 早期吞噬體（Rab5⁺）：Rab5 招募 VPS34（Class III PI3K）產生 PI(3)P，再招募 EEA1 等 tethering factor 促進與早期內體的融合。pH ~6.5。
- Rab5→Rab7 轉換：Mon1-Ccz1 complex 作為 Rab7 的 GEF，同時 Rab5 被 GAP 失活，實現定向轉換。
- 晚期吞噬體/吞噬溶酶體（Rab7⁺, LAMP-1/2⁺）：Rab7 招募 RILP 和 dynein 使吞噬體沿微管向心移動，與溶酶體融合。V-ATPase 將 pH 降至 ~4.5-5.0，活化組織蛋白酶（cathepsins B, D, L, S）和其他酸性水解酶。
NADPH oxidase（NOX2）的組裝機制
NOX2 complex 在靜止狀態下以分離的亞基存在：膜成分（gp91^phox/NOX2 和 p22^phox 組成的 flavocytochrome b₅₅₈）和胞質成分（p47^phox, p67^phox, p40^phox 和 Rac2）。活化時，p47^phox 被 PKC 磷酸化（多個 Ser 位點），解除自抑制構象，暴露 PX domain 結合吞噬體膜上的 PI(3)P，並透過 SH3 domains 與 p22^phox 結合。p67^phox 的活化 domain 直接刺激 gp91^phox 的電子傳遞活性（NADPH → FAD → heme → heme → O₂ → O₂⁻）。
CGD 的遺傳學：X-linked（~70%，CYBB 基因突變，gp91^phox）和 autosomal recessive（NCF1/p47^phox 最常見，NCF2/p67^phox 和 CYBA/p22^phox 較少見）。
病原體的逃逸策略
多種病原體演化出逃避吞噬體殺菌的策略：
- Mycobacterium tuberculosis：阻斷吞噬體-溶酶體融合（透過 SapM 磷酸酶水解 PI(3)P、分泌 TACO/coronin-1 穩定在早期吞噬體階段）
- Listeria monocytogenes：分泌 listeriolysin O（LLO）在酸性 pH 下打破吞噬體膜逃入胞質，利用 ActA 劫持宿主 actin 進行「火箭推進」式運動
- Leishmania spp.：適應酸性環境，主動選擇在吞噬溶酶體中生存，LPG 抑制 ROS 產生
- Salmonella：透過 Type III secretion system 注入 SPI-2 效應蛋白，將吞噬體改造為 Salmonella-containing vacuole（SCV），劫持宿主膜運輸
吞噬作用在疾病中的角色
除了抗感染，吞噬作用在組織恆定中也至關重要——每天約 10¹¹ 個凋亡細胞被清除（efferocytosis）。凋亡細胞暴露磷脂醯絲胺酸（PS）被 TIM-4、BAI1、MerTK 等受體辨識。efferocytosis 同時釋放抗發炎介質（TGF-β, IL-10），促進發炎消退。efferocytosis 障礙與 SLE 等自體免疫疾病相關——未清除的凋亡細胞進入繼發性壞死釋放核內抗原。