自然殺手細胞（Natural Killer Cells）是最早被定義的先天免疫淋巴球（innate lymphoid cells, ILCs），由 Kiessling 和 Herberman 在 1975 年獨立發現——他們觀察到脾臟淋巴球可在無預致敏下殺死特定腫瘤細胞株。NK 細胞在 Burnet 的免疫監視理論中佔據核心地位，Klas Kärre 的「missing self」假說（1981）為其辨識機制提供了概念框架。
發育與亞群
NK 細胞由骨髓 CLP（common lymphoid progenitor）分化而來，依賴 IL-15 和轉錄因子 T-bet、Eomes 完成發育。人類 NK 細胞以 CD56 表現量分為兩大亞群：CD56bright CD16dim（約 10%，主要位於淋巴結和組織，以分泌 IFN-γ 和 TNF-α 等細胞激素為主）和 CD56dim CD16bright（約 90%，主要在外周血循環，細胞毒性強且介導 ADCC）。CD56bright 被認為是較不成熟的前驅群，可在 IL-2/IL-15 驅動下分化為 CD56dim。單細胞 RNA 定序（Yang et al., 2019, Immunity）揭示了遠超此二分法的豐富異質性，包括肝臟 CD49a⁺ trNK 和子宮蛻膜 NK 等組織駐留型亞群。
受體訊號整合模型
NK 細胞的活化遵循「訊號整合模型」（signal integration model）而非簡單的開/關：活化性受體信號經由 ITAM（如 CD16 透過 FcεRIγ/CD3ζ）或 ITAM-like 基序傳遞；NKG2D 經接合蛋白 DAP10 啟動 PI3K 和 Vav1 路徑；NCRs 透過 CD3ζ 或 FcεRIγ 傳遞信號。抑制性受體（KIR2DL/3DL、CD94-NKG2A）透過 ITIM 招募 SHP-1/SHP-2 磷酸酶，去磷酸化活化信號中間體。Eric Long 闡明了抑制信號在免疫突觸（immunological synapse）形成中的時間窗口——KIR 的抑制信號必須在活化信號傳遞的最初幾分鐘內發揮作用，一旦殺傷程序啟動就不可逆轉。
NK 細胞的「教育」與反應性校準
NK 細胞如何避免攻擊正常自體細胞？「教育」（education / licensing）理論提供了解答：只有在發育過程中其抑制性受體成功與自身 MHC-I 配對過的 NK 細胞，才能獲得完整的殺傷能力（licensed）。未配對的 NK 細胞處於低反應性狀態。Yokoyama 的 licensing 模型和 Raulet 的 disarming 模型從不同角度解釋此現象。最新的 rheostat 模型（Brodin et al., 2009）認為反應性是連續譜——由發育期間累積的抑制信號量決定，而非全或無。
記憶性 NK 細胞：打破先天/後天的界線
傳統教科書將免疫記憶視為後天免疫的專利，但 O'Leary（2006）在 RAG-/- 小鼠的接觸過敏模型和 Sun & Lanier（2009）在 MCMV 模型中發現了 NK 記憶。MCMV 感染後 Ly49H⁺ NK 經歷克隆擴增和收縮，存活的記憶 NK 在再感染時展現更強且更快的反應。人類 CMV 驅動 NKG2C⁺ adaptive NK 細胞的擴增，這些細胞表觀遺傳沉默了 FcεRIγ、EAT-2、SYK 等基因，呈現類 T 細胞的功能表型。
臨床轉譯
NK 細胞療法的獨特優勢在於 MHC 不配對不會引起 GVHD。主要策略包括異體 NK 輸注、iPSC 衍生 NK、CAR-NK（Liu et al., 2020, NEJM 報導 CD19-CAR NK 對 B 細胞腫瘤的療效）。工程化改造包括敲除 CD38 避免 daratumumab 自殺效應、過表現 IL-15 促進體內存活。檢查點阻斷方面，抗 NKG2A（monalizumab）和抗 KIR（lirilumab）正在臨床試驗中展現初步療效。