連鎖（Genetic Linkage）的發現是孟德爾遺傳學向染色體遺傳學過渡的關鍵里程碑。William Bateson 和 Reginald Punnett（1905）首先在香豌豆中觀察到性狀的非獨立分配，但無法提出合理解釋。Thomas Hunt Morgan（1911）利用果蠅的 sex-linked 突變體建立了基因位於染色體上的染色體學說（Chromosome Theory of Inheritance），並因此獲得 1933 年諾貝爾生理醫學獎。
連鎖的遺傳學基礎
連鎖的物理基礎是基因在同一條 DNA 分子上的線性排列。減數分裂 I 時，同源染色體配對並分離至不同的子細胞，使同一條染色體上的基因傾向共同遺傳。偏離自由分配的程度取決於基因間的物理距離——距離越近，被互換事件分離的機率越低。
二點測交與重組頻率計算
對於兩個連鎖基因 A 和 B，標準的二點測交（two-point testcross）是將 F1 雙雜合子（AaBb）與雙隱性個體（aabb）交配。後代表現型直接反映配子基因型：親本型配子保持原始等位基因組合，重組型配子由互換產生新組合。重組頻率 RF = (重組型數目 / 總數) × 100%。
RF 的理論最大值為 50%，因為在單一交叉事件中，四分體的四條染色分體中只有兩條參與互換，另外兩條維持親本型。即使每次減數分裂都在兩個基因間發生互換，重組率也只有 50%。多重互換使得遠端基因的 RF 趨近但不超過 50%。
干擾與符合係數
互換事件之間並非獨立。Muller（1916）提出干擾（Interference, I）的概念：I = 1 - 符合係數（Coefficient of Coincidence, C.O.C.），其中 C.O.C. = 觀察到的雙互換頻率 / 預期的雙互換頻率（= RF₁ × RF₂）。正干擾（I > 0）表示一次互換會抑制鄰近區域的第二次互換，這在大多數真核生物中是常態。負干擾（I < 0）偶見於某些真菌系統（如 Aspergillus 的基因轉換相關事件）。
LOD Score 與人類連鎖分析
在人類遺傳學中無法進行控制交配，因此 Newton Morton（1955）發展了 LOD score（logarithm of odds）方法來評估家系資料中的連鎖證據。LOD = log₁₀[L(θ) / L(θ=0.5)]，其中 θ 為重組率。LOD ≥ 3（連鎖假說的可能性至少為自由分配的 1000 倍）被接受為顯著連鎖的閾值；LOD ≤ -2 則排除連鎖。此方法是 Human Genome Project 之前定位疾病基因的主要工具——Huntington 病基因（Gusella et al., 1983, Nature）的染色體定位就是利用 RFLP 標記的 LOD score 分析完成的。
連鎖不平衡（LD）在現代基因組學中的應用
連鎖不平衡（Linkage Disequilibrium, LD）是群體遺傳學的延伸概念，指族群中特定等位基因組合的頻率偏離隨機期望。LD 可以用 D' 或 r² 量化。在 GWAS 中，LD 結構使得致病變異即使未被直接基因分型，也能透過與之處於 LD 的 SNP tag 偵測關聯。HapMap 和 1000 Genomes Project 提供了不同族群的 LD 圖譜，揭示了 LD 結構的族群差異及其對 fine-mapping 精確度的影響。不同族群的 LD 衰減速率差異也反映了有效族群大小的歷史波動。