人類遺傳學（Human Genetics）整合了經典遺傳學、分子生物學、族群遺傳學和臨床醫學，在基因組時代已從單基因疾病的定位與鑑定，擴展至複雜疾病的多基因架構解析和精準醫學的實踐。
單基因疾病的分子基礎
OMIM 資料庫收錄超過 7,000 種已知分子基礎的孟德爾式疾病。突變類型涵蓋錯義（missense）、無義（nonsense）、移碼（frameshift）、剪接位點、三核苷酸重複擴增（如 HTT 的 CAG >36 重複導致聚麩胺酸聚集）和大片段缺失/重複（如 DMD 基因外顯子缺失）。變異致病性評估遵循 ACMG/AMP 五級分類指南（Richards et al., 2015），整合族群頻率（gnomAD）、計算預測（CADD、REVEL、AlphaMissense）、功能實驗和共分離數據。
功能喪失不耐受性（pLI 分數、LOEUF）量化基因對截斷突變的敏感度。gnomAD v4 資料庫包含 >800,000 外顯子組和 >76,000 全基因組，提供人類蛋白質編碼基因的近乎完整的突變約束圖譜。約 72% 的基因組至少有一個具有信心的功能喪失變異被觀測到，但 ~3,000 個基因顯示強烈的 LoF 不耐受。
複雜疾病的遺傳架構
GWAS 已鑑定數萬個與複雜疾病和性狀相關的遺傳位點。多數 GWAS 信號位於非編碼區（>90%），需透過 eQTL mapping、染色質可及性分析（ATAC-seq）和功能驗證（MPRA、CRISPRi）來鑑定因果變異和靶基因。多基因風險評分（PRS）將大量小效應 SNP 加總為個體疾病風險的連續量化指標，但跨族群可移植性仍是重大挑戰——歐洲血統群體中開發的 PRS 在非洲血統群體中預測力大幅下降，反映 GWAS 樣本多樣性的嚴重不足（2019 年時 >78% GWAS 參與者為歐洲血統）。
遺失的遺傳度（missing heritability）問題：GWAS 發現的常見變異僅解釋複雜性狀遺傳度的一部分。可能來源包括：罕見變異（MAF <1%，需全基因組定序和 burden/SKAT 分析）、基因-基因交互作用（epistasis）、基因-環境交互作用、結構變異、和表觀遺傳變異。
臨床基因組學的實踐
外顯子組/全基因組定序（ES/GS）在未診斷罕見疾病中的診斷率約 25-40%。Trio 分析（患者 + 父母）可有效篩選 de novo 突變，在神經發育障礙中特別有價值（如自閉症和智能障礙中 de novo 突變的過度代表）。長讀長定序可偵測短重複擴增（如 CANVAS 的 AAGGG 重複）和結構變異（如隱性的 inversions 阻斷 carrier testing）。RNA-seq 作為 ES/GS 的補充工具，可偵測異常剪接事件和等位基因特異性表達。
基因治療的臨床里程碑
AAV 基因替代療法：Luxturna（RPE65）、Zolgensma（SMV1）。Ex vivo 基因治療：Lenti-D（ALD）、Casgevy 和 Lyfgenia（SCD/TDT，後者使用基底編輯或 CRISPR 誘導胎兒血紅蛋白表達）。Casgevy（exagamglogene autotemcel）是首個 FDA 核准的 CRISPR 基因編輯療法（2023），靶向 BCL11A 紅血球增強子解除胎兒血紅蛋白的抑制。ASO 療法如 Spinraza（nusinersen）修正 SMN2 剪接。mRNA 治療和 base/prime editing 的臨床試驗正在擴展中。
倫理與社會議題
基因組數據的隱私與歧視（GINA 法案）、DTC 基因檢測的臨床效度、PRS 在保險和教育中的潛在濫用、生殖系基因組編輯（He Jiankui 事件後的國際監管）、以及 GWAS 多樣性不足導致的健康不平等，是人類遺傳學持續面對的社會挑戰。
結構變異與短串聯重複
短讀長 ES/GS 對結構變異（SV）和短串聯重複擴增（STR expansion）的偵測有先天限制。長讀長定序（PacBio HiFi、ONT）和光學圖譜（Bionano）正在填補這一缺口——CANVAS（RFC1 AAGGG 重複）、FAME（MARCH6/STARD7 intronic repeat）和多種 polyglutamine 疾病的分子診斷受益於此。ExpansionHunter 和 STRipy 等工具可從短讀長 WGS 中回推部分 STR 擴增，但長重複仍需長讀長驗證。