Hardy-Weinberg 平衡

Hardy-Weinberg 平衡是族群遺傳學的奠基定理，其重要性遠超教科書例題，是現代分子演化、人類遺傳學與 GWAS 分析的理論基石。

理論基礎與推導

以 Wright-Fisher 模型在無限族群極限下，等位基因頻率為隨機變數，但其期望值在世代間不變。HWE 嚴格成立的條件需 (1) 二倍體 (2) 雌雄同等 (3) 隨機交配 (4) 世代不重疊 (5) 上述五大假設。

X 染色體 HWE

X 染色體因雌雄拷貝數不同（XX vs XY），HWE 需要更多世代才能達成。對二等位基因 X-linked locus：

• 雌性：p² + 2pq + q²
• 雄性：p + q

初代差異會經 1-2 代後收斂至共同 p。

HWE 偏離的偵測

1. χ² 適合度檢定：χ² = Σ(O-E)²/E，自由度 = 基因型數 - 等位基因數
2. Fisher 精確檢定：小樣本或稀有等位基因時更可靠
3. F-statistic：F_IS = 1 - (H_obs / H_exp)，量化近親繁殖程度
   • F_IS > 0：缺乏異型合子（近交）
   • F_IS < 0：過度異型合子（負同類交配）
   • F_IS = 0：HWE

Wahlund 效應

當分析數據混合自多個有結構的子族群，總體會表現出 HWE 偏離（異型合子缺乏），即使每個子族群本身符合 HWE。F_ST = 1 - (H_S / H_T) 量化族群分化程度。GWAS 中 cryptic population structure 必須以 PCA 或 mixed model 校正避免偏誤。

Inbreeding 與 HWE

近親繁殖增加異型合子缺乏：

• 全同胞交配：F = 0.25
• 表親結婚：F = 0.0625
• 自交：F = 0.5

基因型頻率：AA: p² + Fpq, Aa: 2pq(1-F), aa: q² + Fpq

多等位基因 HWE

對 k 個等位基因，基因型數為 k(k+1)/2。HLA 系統有數百個等位基因，HWE 檢定需精確檢定或 Markov chain 方法。HLA HWE 偏離常與感染、自體免疫疾病關聯。

HWE 在 GWAS 的應用

1. 品管 QC：對照組顯著偏離 HWE 暗示基因型錯誤或族群結構問題
2. 病例對照分析：病例組偏離 HWE 可能反映疾病關聯（但需謹慎，可能是測序錯誤）
3. 遺傳力估算：HWE 為許多 heritability 估算方法的前提

Linkage Disequilibrium 與 HWE

HWE 限於單一 locus；多個 locus 的 LD 為其延伸。LD 計算：D = pAB - pA × pB；標準化 r² = D² / (pA × pa × pB × pb)。LD pattern 反映族群歷史，是 GWAS 的核心工具。

現代延伸

1. Quasi-Bayesian 估計：在小族群中使用 Beta 先驗
2. HWE 在古 DNA 研究：分析古人類遺骨族群結構與混合
3. HWE 在保育遺傳學：評估瓶頸後恢復程度
4. HWE 與 selection scan：偏離程度可指出近期強選擇位點