Wnt 訊號通路是後生動物發育、幹細胞自我更新和組織恆定的主控系統之一。自 Nüsslein-Volhard 和 Wieschaus 在果蠅中發現 wingless 突變（1980, Nobel Prize 1995），以及 Nusse 和 Varmus 在小鼠中發現 Int-1（Nusse & Varmus, 1982, Cell），Wnt 研究已成為發育生物學和腫瘤學的基石。
經典 Wnt/β-catenin 通路的分子精細結構
破壞複合體的架構已藉冷凍電顯和結構生物學闡明。Axin 作為支架蛋白，其 RGS 結構域結合 APC，SAMP 基序結合 APC 的 20-amino acid repeats。GSK3β 先需 CK1α 對 β-catenin Ser45 的引物磷酸化（priming phosphorylation），隨後依序磷酸化 Thr41、Ser37、Ser33，創造 β-TrCP 識別的 degron 序列（Stamos & Weis, 2013, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology）。
Wnt 配體為脂質修飾蛋白——Porcupine（PORCN）催化的棕櫚油酸化對於 Wnt 分泌至關重要，此修飾由 Wntless（WLS）介導通過高爾基體分泌。在接收端，Wnt 同時結合 Frizzled 的 CRD（cysteine-rich domain）和 LRP5/6 的 β-propeller 域。LRP6 尾端的 PPPSPxS 基序被 GSK3β 和 CK1γ 磷酸化，形成 Axin 結合位點——此磷酸化事件本身構成正回饋，因為已結合的 Axin 促進更多 PPPSPxS 基序的磷酸化。
近年「signalosome」模型（Bienz, 2014, Trends in Biochemical Sciences）提出 Dvl 透過其 DIX 結構域的頭尾聚合化（head-to-tail polymerization）形成生物分子凝聚體（biomolecular condensate），將 Axin 隔離至 LRP6 複合體中，有效抑制破壞複合體功能。此液-液相分離（LLPS）機制代表訊號傳導研究的新典範。
腸道幹細胞與大腸癌的 Wnt 典範
Lgr5+ 腸道幹細胞（CBC cells）依賴隱窩底部 Paneth 細胞提供的 Wnt3 和 R-spondin（RSPO）配體維持幹性（Sato et al., 2011, Nature）。RSPO 通過 LGR4/5 受體穩定 Frizzled 受體（阻止 RNF43/ZNRF3 介導的泛素化降解），形成 Wnt 訊號的正回饋放大器。
大腸癌的遺傳學進展揭示了多層次的 Wnt 途徑異常：APC 截斷突變（>80% 散發性 CRC，Fearon & Vogelstein, 1990, Cell）、β-catenin 的 Ser/Thr 磷酸化位點突變（CTNNB1 突變，約 5%）、RNF43 失功能突變（使 Fz 受體過度表達）、RSPO2/3 基因融合（約 10% 微衛星穩定型 CRC，Seshagiri et al., 2012, Nature）。有趣的是，「just right」假說認為腫瘤細胞需要恰到好處的 Wnt 活性——太高反而抑制增殖、促進分化。
治療前沿
PORCN 抑制劑（LGK974/WNT974, Liu et al., 2013, PNAS）可阻斷 Wnt 配體分泌，對 RNF43 突變或 RSPO 融合型腫瘤有選擇性效果。Tankyrase（TNKS1/2）抑制劑穩定 Axin 蛋白，恢復破壞複合體功能，但劑量限制毒性（腸道幹細胞毒性）仍是重大挑戰（Zhong et al., 2019, Nature Communications）。β-catenin-TCF 蛋白-蛋白交互作用抑制劑（如 PRI-724/C-82）進入早期臨床。此外，雙特異性抗體 RSPO-mimetics 和 Wnt-agonist 抗體在再生醫學（骨折癒合、腸道損傷修復）中展現潛力。