放射治療自 1896 年 Grubbe 的首次嘗試至今，歷經超過一個世紀的技術和生物學演進。現代放射腫瘤學整合了先進的物理學（IMRT、SBRT、質子/重粒子）和分子生物學（DDR 靶向增敏、免疫協同），正在重塑治療範式。
放射生物學的分子基礎
電離輻射產生的 DNA DSB 是最關鍵的細胞殺傷損傷。每 Gy 射線約產生 25-40 個 DSBs/細胞。DSB 修復主要依賴兩條通路：(1) NHEJ（非同源末端接合）——Ku70/80 結合斷端→DNA-PKcs 招募→加工（Artemis）→Ligase IV/XRCC4 接合。NHEJ 在整個細胞週期皆活躍但容易出錯。(2) HR（同源重組）——S/G2 期限定，需 BRCA1/2、RAD51、MRE11-RAD50-NBS1（MRN 複合體）。HR 精確但速度較慢。
LET（Linear Energy Transfer）決定生物效應：低 LET（X-ray、γ-ray, ~0.2-2 keV/μm）主要透過間接效應（OH· 自由基）產生 SSBs 和可修復的 DSBs；高 LET（碳離子, ~100-200 keV/μm）產生 clustered DNA damage，修復困難，OER 接近 1（不依賴氧氣），RBE（Relative Biological Effectiveness）約 2-3。
分割放療的生物學優化
線性二次模型（LQ model）量化劑量-效應關係：SF = exp(-αD - βD²)。α/β 比值反映組織對分割的敏感性：高 α/β（~10 Gy，腫瘤和急性反應組織）→大分割有利；低 α/β（~3 Gy，晚期反應組織如脊髓）→常規分割保護。前列腺癌（α/β ~1.5 Gy）的低 α/β 驅動了大分割（hypofractionation）和 SBRT 的臨床應用（PACE-B、HYPO-RT-PC 試驗）。
SBRT（Stereotactic Body Radiation Therapy）以 3-5 次大分割（每次 8-20 Gy）在精確的立體定位下照射。對早期 NSCLC（不適合手術的 stage I），SBRT 的 3 年局部控制率 >90%（Timmerman et al., 2010, JAMA）。SBRT 的生物效應超越 LQ 模型預測——可能涉及血管損傷和免疫活化。
放療與免疫的交互作用
放療被重新認識為「原位免疫疫苗」。電離輻射誘導 ICD（免疫原性細胞死亡）：(1) calreticulin 外翻和 HMGB1 釋放活化 DC；(2) 細胞質 DNA 激活 cGAS-STING 通路驅動 IFN-I 產生（Deng et al., 2014, Immunity）；(3) 上調 MHC-I 和 NKG2D 配體。
Abscopal effect（遠端效應）——局部放療導致未照射的遠端轉移灶退縮——已在放療 + ICI 合併中被觀察到。PACIFIC 試驗（durvalumab 維持治療在 stage III NSCLC CCRT 後, Antonia et al., 2018, NEJM）以 5 年 OS 42.9% vs 33.4% 確立了 CCRT + ICI 的範式。多項試驗探索 SBRT + ICI 的最佳組合（劑量、時序、分割方案）。
然而，放療也有免疫抑制面：(1) 招募 MDSCs 和 Tregs；(2) 上調 PD-L1 表達；(3) TGF-β 分泌。這些效應為合併免疫調節提供了理論依據。
質子和重粒子治療
質子的 Bragg peak 特性使其在腫瘤深度處釋放最大能量，後方急劇下降→大幅減少正常組織的積分劑量（integral dose）。對兒童腫瘤（減少二次癌風險）和近關鍵結構的腫瘤（脊索瘤、顱底腫瘤）有明確優勢。Phase III 隨機試驗（如 NRG-GI003, 肝細胞癌質子 vs 光子）正在驗證質子的臨床優勢是否超越劑量學優勢。
碳離子治療利用高 LET 的 RBE 優勢和低 OER 克服缺氧抗性。日本 NIRS/QST 中心的數據顯示碳離子在骨肉瘤、黑色素瘤和胰臟癌（局部晚期）中的優異局控率。
DDR 靶向放射增敏
利用合成致死原理增強放療效果：(1) ATR 抑制劑（ceralasertib）在 ATM 缺失腫瘤中增敏——ATM 缺失 + 放療 + ATR 抑制的三重合成致死；(2) PARP 抑制劑 + 放療——BRCA 缺陷或 HR 缺陷腫瘤中增敏，但正常組織毒性需仔細控制；(3) DNA-PKcs 抑制劑（peposertib/M3814）阻斷 NHEJ 增敏——Phase I/II 在進行中。
放射治療組學（Radiomics）和 AI
從 CT/MRI 影像中提取高維度紋理特徵（形狀、灰度共生矩陣、小波等），結合機器學習預測治療反應和毒性。Delta-radiomics（治療前後影像變化）可早期預測反應。AI 在自動輪廓勾劃（auto-contouring）中已達接近放射腫瘤科醫師的一致性。