DNA 修復系統是維持基因組完整性的多層防禦網絡。Tomas Lindahl、Paul Modrich 和 Aziz Sancar 因分別闡明 BER、MMR 和 NER 的分子機制而共獲 2015 年諾貝爾化學獎。
DNA 損傷景觀
人類細胞每天經歷約 10,000-100,000 個 DNA 損傷事件：自發脫嘌呤（~5,000/天）、氧化損傷（~10,000/天，主要為 8-oxo-dG）、複製錯誤（經校對後 ~10⁻⁷/bp）、內源性烷化，以及 UV/輻射/化學物質引起的外源性損傷。不同損傷類型啟動不同的專一性修復途徑。
鹼基切除修復（BER）
Lindahl（1974）發現 DNA 的自發脫嘌呤現象，推翻了 DNA 高度化學穩定的假設，並闡明了 BER 途徑。BER 以多種 DNA 糖苷酶為起始——UNG 切除 uracil，OGG1 切除 8-oxoguanine，AAG 切除烷化鹼基。糖苷酶透過 base-flipping 機制（Slupphaug et al., 1996, Nature）將受損鹼基翻轉至活性位點切除。切除後由 APE1 切割骨架，Pol β 填補（short-patch, 1 nt）或 Pol δ/ε 進行 displacement synthesis（long-patch, 2-10 nt），最後由 Ligase III/XRCC1 或 Ligase I 封合。
核苷酸切除修復（NER）
Sancar 闡明的 NER 修復大型螺旋扭曲損傷。GG-NER 由 XPC-RAD23B 辨識損傷啟動；TC-NER 由 RNA Pol II 在損傷位點阻滯、CSA/CSB 蛋白招募修復機器啟動。共同步驟：TFIIH 的 XPB 和 XPD 解旋酶打開 ~30 nt 泡狀結構 → XPA 和 RPA 穩定 → XPF-ERCC1（5' 端）和 XPG（3' 端）雙切 → 移除 24-32 nt 含損傷寡核苷酸 → Pol δ/ε 填補 → Ligase I 封合。XP 的 7 個互補群（XPA-XPG）加上 XPV（Pol η 缺陷）的分子遺傳學分析直接確立了各 NER 組分。
錯配修復（MMR）
Modrich 闡明的 MMR 在複製後修正殘留錯配。E. coli 中新股辨識依靠 Dam 甲基化暫時缺失：MutS 辨識錯配 → MutL 招募 → MutH 切割未甲基化股 → UvrD 解旋 → ExoI/VII 降解 → Pol III 重合成。真核 MMR 的股辨識可能涉及 PCNA 方向性和新股的 nick。MSH2-MSH6（MutSα）辨識單鹼基錯配；MSH2-MSH3（MutSβ）辨識較大環狀結構。MLH1-PMS2（MutLα）具 endonuclease 活性。
Lynch 症候群由 MMR 基因胚系突變引起，表現為 MSI-H 和高突變負荷。Le et al.（2015, NEJM）的里程碑研究顯示 MMR 缺陷腫瘤對免疫檢查點抑制劑（pembrolizumab）反應率顯著升高，因為高突變負荷產生大量新抗原——這促成了 FDA 首次基於分子特徵（而非腫瘤部位）的藥物批准。
DSB 修復的途徑選擇
DSB 修復途徑選擇受細胞週期和 DNA 末端處理調控。53BP1-RIF1 抑制末端切割促進 NHEJ；BRCA1-CtIP 促進末端切割啟動 HR。G1 期 53BP1 佔主導；S/G2 期 BRCA1 驅動 HR。BRCA1 參與 DSB 信號傳遞和末端切割調控；BRCA2 透過 BRC repeats 直接裝載 RAD51 到 ssDNA 上取代 RPA。
PARP 抑制劑在 HRD（homologous recombination deficiency）細胞中的合成致死機制由 Bryant et al. 和 Farmer et al.（2005, Nature）獨立發現。PARP trapping（PARP-DNA 複合體阻礙複製叉進展）是其主要毒性機制，在 HRD 細胞中因無法啟動 HR 修復崩塌的複製叉而致死。