血管新生

血管新生是癌症生物學中連結細胞生物、缺氧生物、免疫學和藥理學的中心節點，其研究貢獻了三次諾貝爾獎（2019 氧感測、多個 VEGF 相關獎項）。

HIF 系統與氧感測

2019 諾貝爾生理醫學獎授予 Kaelin、Ratcliffe、Semenza 表彰氧感測機制發現。HIF（Hypoxia-Inducible Factor）轉錄因子由 HIF-α（1α、2α、3α）與恆定的 HIF-1β/ARNT 二聚化：

• 常氧下 PHD1/2/3（prolyl hydroxylases，需 O₂ 為受質）羥基化 HIF-α 的 Pro402/564
• VHL（von Hippel-Lindau，腫瘤抑制基因）E3 連接酶辨識羥基化 HIF-α，泛素化降解
• 缺氧下 PHD 無活性，HIF-α 穩定，進核活化 >100 個目標基因，包括 VEGF、EPO、GLUT1、LDHA、CA9

VHL 遺傳性缺失（von Hippel-Lindau 症候群）導致腎細胞癌、血管母細胞瘤——構成性「假性缺氧」驅動腫瘤。Belzutifan（HIF-2α 抑制劑，Welsbie-DRL 2019）於 2021 年獲批用於 VHL 相關腎癌（Jonasch et al., 2021, NEJM）。

VEGF 家族與受體

• 配體：VEGF-A、B、C、D、PlGF
• 受體：VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR，主要血管新生訊號受體）、VEGFR3（FLT4，淋巴管新生）
• 共受體：Neuropilin-1/2

VEGF-A 有多個剪接異構體（VEGF121、165、189），結合 heparan sulfate 和 NRP1 特性不同。

Tip/Stalk 細胞決定

活體共聚焦成像（Gerhardt et al., 2003, JCB）揭示發芽機制：

• VEGF 梯度中最先接觸高 VEGF 的內皮升高 DLL4 表達
• DLL4 活化鄰居的 Notch，抑制其 VEGFR2 和 tip 命運 → 鄰居成為 stalk
• 此 lateral inhibition 確保適當發芽密度
• DLL4 抑制（如 demcizumab）誘導「過度發芽」但功能不全血管，一度為治療策略但毒性限制

血管正常化

Jain 實驗室（Jain, 2005, Science；Goel et al., 2011, Physiol Rev）證明：

• 抗血管新生治療「修剪」高度異常血管
• 殘餘血管更接近正常：周細胞覆蓋、基底膜完整、血流改善
• 正常化窗口：治療後數天到數週，灌注最佳
• 此期間化療和免疫治療效率提高

此假說對臨床用藥時序有重要意義——抗血管新生不應過量或過久，以免「剪光」所有血管反而加劇缺氧。

抗血管新生抗藥性與演化

抗藥機制：

1. 切換因子：FGF、PlGF、IL-8 代償 VEGF 阻斷
2. 血管模擬（vasculogenic mimicry）：腫瘤細胞形成類血管通道（Maniotis et al., 1999, American Journal of Pathology），不依賴內皮
3. 血管共選（vessel co-option）：腫瘤沿既有血管生長，不需新血管（Donnem et al., 2013, Nature Medicine）
4. EMT 促進侵襲：抗血管治療誘導的缺氧可促進轉移
5. 免疫抑制強化

這些機制限制了抗血管新生藥的單藥效果，推動合併策略。

免疫-血管軸

VEGF 的免疫抑制機制：

• 抑制 DC 成熟（VEGFR1 於 DC）
• 促進 TREG 分化
• 上調內皮 FasL 殺傷腫瘤反應性 T 細胞
• 誘導 PD-L1 在內皮

IMbrave150（Finn et al., 2020, NEJM 382:1894）：atezolizumab + bevacizumab vs sorafenib 在不可切除 HCC，12 個月 OS 67.2% vs 54.6%，PFS 6.8 vs 4.3 月，改變 HCC 治療典範。

CheckMate 9ER（Motzer et al., 2021, NEJM）：nivolumab + cabozantinib 於 ccRCC，OS 優於 sunitinib。

KEYNOTE-811（Janjigian et al., 2021, Lancet）：pembrolizumab + trastuzumab + 化療於 HER2+ 胃癌。

抗血管 + 免疫的合併成為多癌種標準。

腫瘤血管異質性

單細胞轉錄組（Rohlenova et al., 2020, Cell Metabolism；Goveia et al., 2020, Cancer Cell）揭示腫瘤內皮的多樣性：tip、stalk、proliferating、immature、activated PCV、fenestrated 等亞群，每個亞群對藥物反應不同。這推動「內皮靶向治療」精準化。

其他血管相關靶點

• Angiopoietin-Tie2 軸：Ang2 抑制（trebananib）
• CD93：腫瘤內皮特異，靶向後促正常化
• CLEC14A、ROBO4：腫瘤血管特異標靶
• 腫瘤內皮 SCLC 神經支配、淋巴管靶向為新興領域

血管正常化的代謝面向

腫瘤血管內皮代謝不同於正常：依賴糖解、高 PFKFB3 表達。PFKFB3 抑制劑（3PO）正常化血管並改善治療（De Bock et al., 2013, Cell）。

未來方向

• AI 影像學：DCE-MRI、CT 灌注評估血管正常化狀態指導用藥時序
• ctDNA 血管標記：動態追蹤抗血管新生反應
• 內皮特異 ADC 和細胞治療：靶向腫瘤血管的精準遞送
• 正常化-免疫組合優化：劑量、時序、生物標記